一、基本性质

英文名称：pTH-RP (1-40) (human)，Parathyroid Hormone-Related Protein (1-40) (human)

中文名称：人源甲状旁腺激素相关蛋白(1-40)

单字母多肽序列：AVSEHQLLHDKGKSIQDLRRRFFLHHLAIEIHTAEIRATS

三字母序列：Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala-Glu-Ile-Arg-Ala-Thr-Ser

等电点（pI）：理论值约9.42，属于强碱性多肽

分子式：C207H334N66O58

分子量：4675.35 Da

结构特征：含N端核心功能区域，富含碱性氨基酸（3个Lys、4个Arg、3个His），强碱性；含1个甲硫氨酸（Met），易被氧化；C端为游离丝氨酸（Ser），无酰胺化修饰；N端为丙氨酸（Ala），序列与人源PTHrP全长N端1-40片段完全一致，与PTH（甲状旁腺激素）N端序列高度同源，具备受体结合相关结构

CAS号：无明确单一CAS号（该片段为PTHrP全长的N端截短片段，主要作为科研用工具肽，无商业化通用CAS登记）

结构式：

二、应用领域与应用原理

应用领域主要聚焦于科研及药物研发辅助领域，核心包括三大方向：

1. 甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）N端结构与功能研究，用于解析PTHrP N端（1-40）片段的受体结合能力及信号调控功能，明确其与PTH1R受体的相互作用机制

2. 骨代谢与钙磷稳态研究，用于骨质疏松、甲状旁腺功能异常、恶性肿瘤相关高钙血症的机制研究，探索该片段在骨吸收、骨形成调控中的作用；

3. 多肽药物研发辅助研究，作为工具肽用于PTH1R受体激动剂/拮抗剂筛选、相关特异性抗体研发、多肽药物构效关系分析，以及骨代谢相关药物的体外活性评价。

应用原理：pTH-RP (1-40) (human) 为PTHrP全长的N端截短片段，包含PTH1R受体的核心结合区域（1-34位氨基酸），可特异性结合PTH1R受体并激活经典信号通路，其功能发挥依赖自身结构特征——富含碱性氨基酸（Lys、Arg、His），可与PTH1R受体胞外结构域形成特异性相互作用，模拟内源性PTHrP的生理功能；该片段与人源体内内源性PTHrP N端序列完全一致，且与PTH N端序列高度同源，可作为工具肽模拟内源性PTHrP对骨代谢、钙磷稳态的调控作用，同时可用于区分PTH与PTHrP的受体结合差异，为相关机制研究及药物筛选提供可靠的实验材料。

三、作用机理

pTH-RP (1-40) (human) 主要通过依赖PTH1R受体的信号通路发挥生理与病理作用，同时存在少量非受体依赖调控，具体机理分为三个层面：1. 受体结合与信号激活：该片段的N端1-34位氨基酸为PTH1R受体核心结合区域，可特异性结合细胞膜上的PTH1R受体，激活下游cAMP/PKA、IP3/Ca²⁺等信号通路，调控骨代谢相关基因的表达，进而促进破骨细胞活性、抑制成骨细胞凋亡，调节骨吸收与骨形成的平衡；2. 骨代谢与钙磷稳态调控：激活PTH1R受体后，可促进肾脏对钙的重吸收、抑制磷的排泄，升高血钙水平，同时促进骨基质分解，释放钙磷，维持体内钙磷稳态，这一机制在恶性肿瘤相关高钙血症中尤为明显（肿瘤细胞分泌该片段，导致血钙异常升高）；3. 辅助调控作用：该片段中的Met残基可参与细胞内氧化还原反应，间接影响细胞氧化应激水平，调控细胞增殖与分化；N端与中段的空间构象共同维持其与PTH1R受体的结合特异性，构象改变（如Met氧化、肽键水解）会显著降低其受体结合能力与信号激活效率；此外，该片段可通过调控破骨细胞与成骨细胞的活性平衡，参与骨质疏松、骨转移等疾病的病理过程。

四、药物研发相关

该多肽目前主要作为科研工具肽，同时为骨代谢相关多肽药物研发提供重要参考，核心研发价值体现在三个方面：1. 靶点验证：用于验证PTH1R受体及PTHrP N端片段是否可作为骨质疏松、恶性肿瘤相关高钙血症的潜在治疗靶点，通过调控该片段的表达或受体结合活性，观察骨代谢与钙磷稳态的变化，为新药研发提供靶点依据；2. 工具肽应用：作为标准对照肽，用于筛选针对PTH1R受体的高选择性激动剂/拮抗剂，评估候选药物的受体结合亲和力、信号激活效率，辅助优化药物结构（如延长半衰期、提高受体选择性）；3. 药物设计参考：基于该片段的结构特征（PTH1R受体结合区域、Met氧化位点），为设计靶向PTH1R受体的长效、低副作用多肽药物提供参考，例如通过氨基酸定点突变替换易氧化的Met残基，提高药物稳定性，或修饰N端结构，增强受体结合特异性、延长体内半衰期；目前研发难点在于，该片段的受体选择性不足（与PTH共享PTH1R受体），高剂量易引发血钙升高、骨破坏等副作用，暂无相关候选药物进入临床试验阶段，研发重点集中在结构优化以提高受体选择性、降低副作用

五、研究进展

基础研究方面，目前已明确pTH-RP (1-40) 为PTHrP N端的核心功能片段，包含PTH1R受体结合区域，可有效激活PTH1R信号通路，调控骨代谢与钙磷稳态；研究证实，该片段在骨质疏松模型中可促进骨形成、改善骨密度，在恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌）中高表达，其表达水平与肿瘤相关高钙血症发生率呈正相关，沉默该片段的表达可显著降低血钙水平、减轻骨破坏；同时，研究发现该片段的Met残基氧化会显著降低其受体结合能力与信号激活效率，N端1-10位氨基酸为信号激活关键位点。临床前研究方面，已基于该片段开发出部分结构修饰类似物，通过氨基酸突变或化学修饰，提高其受体选择性与体内半衰期，在动物模型中展现出良好的骨代谢调控效果，可有效改善骨质疏松、降低肿瘤相关高钙血症的血钙水平，但尚未进入体内临床试验阶段。前沿研究方向主要包括：解析该片段与PTH1R受体的结合晶体结构，明确核心结合位点；探索该片段与其他骨代谢相关因子（如GLP-1、PYY）的交叉调控网络；优化该片段的结构，开发高选择性、长效的PTH1R受体激动剂/拮抗剂；研究该片段在不同疾病模型中的表达差异及功能异质性，为精准治疗提供新思路。目前整体研究仍处于基础与临床前阶段，尚未实现临床转化应用。

六、相关案例分析

案例1：pTH-RP (1-40) 对骨质疏松小鼠骨代谢的调控作用研究。研究背景：骨质疏松的核心病理特征为骨吸收大于骨形成，PTHrP可调控骨代谢，推测其N端片段（1-40）可改善骨质疏松。研究方法：构建去卵巢骨质疏松小鼠模型，分为pTH-RP (1-40) 给药组与对照组，持续给药4周后，检测小鼠骨密度、骨组织病理学变化，以及血清中骨代谢标志物（碱性磷酸酶、骨钙素）的水平。研究结果：给药组小鼠骨密度显著升高，骨组织破坏程度明显减轻，血清中碱性磷酸酶、骨钙素水平显著升高（提示骨形成增强）。研究结论：pTH-RP (1-40) 可通过激活PTH1R信号通路，促进骨形成、改善骨质疏松，为骨质疏松的治疗提供了新的思路与实验依据。
案例2：Met残基氧化对pTH-RP (1-40) 受体结合活性的影响研究。研究背景：该片段含1个Met残基，易被氧化，推测氧化会影响其受体结合能力与信号功能。研究方法：制备天然pTH-RP (1-40) 与Met氧化型片段，通过表面等离子体共振（SPR）实验检测两者与PTH1R受体的结合亲和力，通过细胞实验检测两者对下游cAMP信号通路的激活效率。研究结果：氧化型片段与PTH1R受体的结合亲和力较天然片段下降70%以上，对cAMP信号通路的激活效率显著降低，且氧化程度越高，活性越弱。研究结论：Met残基的氧化会显著降低pTH-RP (1-40) 的受体结合活性与信号激活能力，为该片段的储存、结构优化及药物设计提供了重要参考。
案例3：pTH-RP (1-40) 特异性拮抗剂对肿瘤相关高钙血症的抑制作用研究。研究背景：基于pTH-RP (1-40) 与PTH1R的结合机制，开发特异性拮抗剂，探索其对肿瘤相关高钙血症的治疗效果。研究方法：制备针对pTH-RP (1-40) 的多肽拮抗剂，建立肺癌相关高钙血症小鼠模型，分为拮抗剂治疗组与对照组，检测小鼠血钙水平、肿瘤生长情况及骨破坏程度。研究结果：拮抗剂治疗组小鼠的血钙水平显著降低，肿瘤生长受到一定抑制，骨破坏程度明显减轻，且无明显毒性反应。研究结论：pTH-RP (1-40) 特异性拮抗剂可通过阻断其与PTH1R受体的结合，抑制肿瘤相关高钙血症，为相关疾病的药物研发提供了实验基础。