基本信息

• 英文名称：Beta Amyloid 25-39；Amyloid-β (25-39)
• 中文名称：β- 淀粉样蛋白 (25-39)
• 氨基酸序列：甘氨酸 - 丝氨酸 - 天冬酰胺 - 赖氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸 - 异亮氨酸 - 异亮氨酸 - 甘氨酸 - 亮氨酸 - 甲硫氨酸 - 缬氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 缬氨酸
• 单字母序列：GSNKGAIIGLMVGGV
• 三字母序列：Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val
• 分子量：1372.65Da
• 分子式： C59H105N17O18S
• 等电点：经多肽理化性质分析工具计算，其等电点（pI）约为 9.0（序列中含 1 个赖氨酸碱性氨基酸，酸性氨基酸为 0，整体呈碱性）
• Counter ion：TFA
• 结构式：

应用领域

1. 阿尔茨海默病基础研究：作为 β- 淀粉样蛋白的核心毒性片段，用于探究 AD 的病理机制，包括神经元损伤、突触功能障碍、神经炎症等过程的分子机制研究。
2. 药物筛选模型构建：用于体外细胞模型和体内动物模型的药物筛选，评估候选药物对 Aβ25-39 聚集的抑制作用及神经毒性的拮抗效果。
3. 诊断试剂研发：作为抗原靶点，用于开发检测 Aβ 聚集的抗体或生物传感器，助力 AD 早期诊断技术的研发。

应用原理

1. 神经毒性模拟：Aβ25-39 具有与全长 Aβ 类似的疏水性和聚集特性，可在体外诱导神经元凋亡、钙内流异常及氧化应激，模拟 AD 脑内的神经损伤过程。
2. 聚集特性应用：该片段易形成寡聚体和纤维状聚集体，可通过检测其聚集程度，评估药物或化合物的抗聚集活性。
3. 靶点验证工具：通过干预 Aβ25-39 的产生、聚集或毒性作用，验证其在 AD 病理中的关键作用，为药物靶点的选择提供实验依据。

药物研发

1. 研发方向

• 抗聚集药物：设计小分子化合物、多肽或抗体，抑制 Aβ25-39 的聚集，减少寡聚体和纤维的形成。
• 神经保护药物：开发能够拮抗 Aβ25-39 神经毒性的药物，如钙离子通道阻滞剂、抗氧化剂等，减轻神经元损伤。
• 酶调节剂：靶向调控 β- 和 γ- 分泌酶的活性，减少 Aβ25-39 等毒性片段的生成。

2.研发挑战：Aβ25-39 的聚集过程复杂，且血脑屏障的通透性限制了多数药物的脑部递送效率；同时，该片段的神经毒性涉及多通路调控，单一靶点药物的疗效有限。

作用机理

1. 神经毒性作用：Aβ25-39 聚集形成的寡聚体可引发神经元内钙离子稳态失衡，导致钙内流异常，激活下游凋亡信号通路；同时诱发氧化应激和线粒体功能障碍，造成神经元能量代谢紊乱，最终导致神经元死亡。
2. 炎症反应激活：该片段可激活脑内小胶质细胞，促使其释放白细胞介素 - 6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）等促炎因子，引发慢性神经炎症，进一步加剧神经元损伤。
3. 突触功能干扰：Aβ25-39 寡聚体可结合神经元突触上的 NMDA 受体等靶点，破坏突触的信号传递功能，导致学习和记忆能力下降，这是 AD 认知障碍的重要病理基础。

研究进展

1. 机制研究深化：2024-2025 年的研究发现，Aβ25-39 的毒性存在钙非依赖性早期阶段和钙依赖性晚期阶段，早期阶段主要抑制细胞氧化还原系统，晚期则引发细胞坏死，这为分阶段干预 AD 提供了新的理论依据。同时，研究揭示其可通过调控线粒体自噬和富马酸盐代谢通路，在神经元和免疫细胞中产生不同的生物学效应，拓展了对 Aβ 多功能性的认知。
2. 干预策略创新：2024 年的研究聚焦于 ** 诱饵肽（decoy peptides）** 的开发，这类由 D - 氨基酸构成的短肽可与 Aβ25-39 结合，阻断其聚集和钙内流效应，在体外实验中已展现出显著的神经保护作用；此外，免疫疗法方向也取得进展，靶向 Aβ25-39 的单克隆抗体在动物模型中可减少脑内 Aβ 沉积，改善认知功能。
3. 研究资助与投入：2024 年全球针对 Aβ 相关靶点的研究项目获 8.13 亿美元资助，其中针对 Aβ25-39 等毒性片段的机制研究和药物开发占比约 15%，反映出该领域的科研重视程度与投入规模。

相关案例分析

1. 诱饵肽拮抗 Aβ25-39 毒性案例：研究人员构建了由 D - 氨基酸组成的六肽组合文库，筛选出能与 Aβ25-39 特异性结合的诱饵肽。该类肽可与 Aβ25-39 形成复合物，完全阻断其诱导的钙离子内流，在原代海马神经元培养模型中，使 Aβ25-39 导致的神经元凋亡率降低 70% 以上，为多肽类抗 AD 药物研发提供了直接实验依据。
2. 钙离子通道阻滞剂干预案例：在 Aβ25-39 诱导的神经元损伤模型中，使用尼卡地平、地尔硫卓等钙离子通道阻滞剂，可显著抑制晚期阶段的乳酸脱氢酶（LDH）释放（细胞死亡标志物），使神经元存活率提升 50%，证实钙信号通路是 Aβ25-39 毒性的关键下游靶点，也验证了钙通道调节剂在 AD 治疗中的潜在价值。
3. 线粒体自噬调节剂的应用案例：针对 Aβ25-39 引发的线粒体自噬紊乱，研究人员使用富马酸盐代谢调节剂干预小鼠 AD 模型，可逆转 Aβ25-39 导致的神经元线粒体功能异常，使小鼠的空间记忆能力在水迷宫实验中得到显著改善，该研究为靶向代谢通路治疗 AD 提供了新的实践方向。