单纯依靠计算模拟或AI的方法，其核心目标是 “在虚拟环境中进行筛选、设计和预测，以减少对物理实验（尤其是早期湿实验和探索性临床试验）的依赖”。

以下将分三部分详细阐述：方法类型、代表性软件/系统、以及推荐的教材与论文。

一、主要方法与技术（哪些可以“单纯依靠”计算/AI？）

这些方法通常在进入湿实验验证之前，提供高价值的预测，从而大幅缩小实验范围。

1. 计算机辅助药物设计

   • 基于结构的药物设计：如果已知靶点蛋白的3D结构（通过X射线、冷冻电镜或AI预测如AlphaFold），可以使用分子对接技术，将小分子化合物虚拟“对接”到靶点的活性口袋，预测其结合模式和结合强度（打分），从而从百万级化合物库中筛选出苗头化合物。

   • 基于配体的药物设计：当没有靶点结构，但已知一些活性化合物时，可以进行定量构效关系分析 和药效团模型 构建，用于虚拟筛选和分子优化。

2. 人工智能与机器学习驱动的预测

   • ADMET性质预测：这是AI应用最成熟的领域之一。直接输入分子的SMILES字符串或结构图，模型即可预测其吸收、分布、代谢、排泄和毒性。优秀的模型可以在合成前排除具有不良性质的分子。

     • 关键属性：溶解度、透膜性（如Caco-2, P-gp底物）、肝微粒体稳定性、CYP450抑制、hERG毒性（心脏毒性）、基因毒性等。

   • 逆向设计与生成化学：

     • 生成式模型：给定期望的属性（如对某靶点高活性、高溶解度、低毒性），模型可以从头生成全新的、在化学空间合理的分子结构。这打破了传统化合物库的限制。

     • 转化模型：将活性高但性质差的分子，通过模型建议的修饰，转化为活性保持但性质更优的分子。

   • 蛋白质结构预测与设计：

     • 预测：以AlphaFold2为代表，能高精度预测蛋白质三维结构，为没有实验结构的靶点提供可靠的模拟基础。

     • 设计：设计具有特定功能或结合能力的新蛋白质/酶/抗体（如RFdiffusion模型）。

3. 系统生物学与计算系统药理学

   • 构建大规模的生物网络模型（如代谢网络、信号通路），模拟药物干预后对整个系统产生的扰动，从而预测药物的多靶点效应、潜在副作用以及在老疾病中的新用途。

二、代表性软件与系统

这些工具是实践上述方法的载体。

三、推荐教材与关键论文

教材（构建知识体系）

1. 《Computational Chemistry and Molecular Modeling: Principles and Applications》 by K. I. Ramachandran

   • 计算化学基础教材，涵盖量子化学、分子力学、动力学模拟等。

2. 《Molecular Modeling: Basic Principles and Applications》 by H.-D. Höltje, W. Sippl, D. Rognan, G. Folkers

   • 更侧重于药物设计的分子建模，内容经典实用。

3. 《Artificial Intelligence in Drug Discovery》 (Edited by Nathan Brown)

   • 聚焦AI在药物发现各环节应用的论文集，是了解该领域的快速通道。

4. 《Deep Learning for the Life Sciences》 by Bharath Ramsundar, Peter Eastman, Patrick Walters, Vijay Pande

   • 使用DeepChem框架，手把手教如何将深度学习应用于生命科学问题，实践性强。

关键论文（追踪前沿）

AI与生成式模型：

• 《Generative Models for De Novo Drug Design》 - 各类生成模型（VAE, GAN, RL, 流模型）在药物设计中的综述。

• 《A Guide to Deep Learning in Healthcare》 - Nature Medicine (2019). 虽然不是纯药物发现，但提供了医疗AI的宏观视角。

• 《Practical guidelines for the use of gradient boosting for molecular property prediction》 - 如何应用经典的机器学习方法（如XGBoost）解决实际问题。

蛋白质结构预测革命：

• 《Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold》 - Nature (2021). 开创性论文。

• 《Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3》 - Nature (2024). 预测蛋白质与配体、核酸等的复合物结构。

ADMET预测：

• 《A comprehensive review of in silico ADMET prediction tools》 - 系统评价各类预测工具和模型。

• 《MoleculeNet: a benchmark for molecular machine learning》 - 化学信息学与分子机器学习的基准数据集和模型评测。

重要提示与局限

1. “单纯依靠”的局限性：目前，没有任何一个计算或AI方法能100%准确预测真实的生物系统复杂性。所有的计算结果都必须经过湿实验（生化、细胞、动物实验）的最终验证。 计算的角色是“极大地提高实验的成功率，降低试错成本”，而非完全取代实验。

2. 数据驱动：AI方法严重依赖高质量的训练数据。数据偏差会导致模型偏差。

3. 多学科融合：要想有效运用这些工具，需要计算化学、生物信息学、机器学习、药物化学和生物学的交叉知识。工具使用者对领域的理解深度，直接决定了其使用的效果。

建议学习路径：

1. 从基础开始：了解药物发现的基本流程和CADD核心概念（对接、药效团、QSAR）。

2. 掌握工具：学习使用1-2个核心开源工具（如RDKit + PyTorch/TensorFlow，或AutoDock Vina）。

3. 跟进前沿：持续关注顶级期刊（Nature Biotechnology, Nature Machine Intelligence, Journal of Medicinal Chemistry, JCIM）和预印本网站（arXiv的cs.LG, q-bio.QM, q-bio.BM版块）的最新论文。

4. 动手实践：在Kaggle、TDC等平台上寻找相关的预测挑战赛，是提升实战能力的绝佳方式。