本文拆解一套由合肥科晶生物技术有限公司跑通的从头设计（de novo）化合物流程，覆盖：结合口袋确定 → MegaMolBART 分子生成 → AutoDock Vina 两级对接 → DiffDock 构象验证。案例数据来自一份真实结题报告：诱饵蛋白，300 个候选化合物，最高结合能 -11.34 kcal/mol。​

科晶化合物从头设计项目案例结题报告部分内容
 

第一步，结合口袋确定，决定一切的前提。

两种情景：有配体信息时，直接用配体界定口袋，最准确；没有配体时，用软件预测口袋，再在预测位置设计。这一步错了后面全错——口袋位置直接决定生成模型"往哪里画分子"。本项目采用有配体的情景一。​

第二步，MegaMolBART 分子生成。

基于等变扩散模型的结构驱动生成工具，支持从头设计、子结构修复、分子优化。本次每个蛋白生成 300 个化合物，生成后做能量最小化、加氢加电荷，用 OpenBabel 转成对接用的 pdbqt 格式。注意 MegaMolBART 用进化算法兼顾可及性与合成易度——"画得出来"和"做得出来"是两回事。​

第三步，AutoDock Vina 两级对接。

先高通量初筛：物理评分函数加并行计算，适合大规模候选快速过滤；取 Max Affinity 前 50 进入精细化。精细化阶段拉高 exhaustiveness（对接精确度），得到最可靠结果。本次两轮均稳定筛出 4 个 ≤ -10 kcal/mol 的"非常好结合"，最高 -11.34。​

第四步，Vina 结果文件怎么读。

几个关键字段：Grid center/size 是对接盒子尺寸，Grid space 是网格间距；第一行第一个 affinity 是最大亲和力（对应最佳构象）；exhaustiveness 表示对接精确度；dist from best mode 是当前构象与最佳构象的位移（RMSD 量级）；REMARK VINA RESULT 即结合能（kcal/mol，越负越稳），其中 INTER 是配体-受体相互作用能、INTRA 是配体内部能量；active torsions 与 between atoms 描述活性扭转；ATOM 记录原子坐标与类型。评分梯度：≤ -10 非常好；-7 ~ -10 良好；-5 ~ -7 中等；-5 以上偏弱。​

第五步，Chai-1构象验证。

传统对接是搜索式，Chai-1把对接当生成问题：在平移、旋转、扭转自由度上做扩散采样，逐步优化出符合物理约束的结合姿势，对未知靶点泛化好，适合做生成分子的构象交叉验证。

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科晶生物化合物从头设计技术流程概览

经验与边界，三条。

一，口袋准确性决定整个管线上限；

二，打分好不等于实验能结合，计算筛选的作用是把候选压到值得做实验的量级；

三，管线要可复现——模型版本、参数、格式转换步骤都该记录，不然结果没法溯源。