Large Language Models as AI Agents for Digital Atoms and Molecules： Catalyzing a New Era in Computational Biophysics
作为数字原子与分子的AI智能体：大型语言模型在计算生物物理领域开启新纪元

摘要

在计算生物物理学领域，分子数据正急剧扩张、系统复杂性呈指数级增长，大语言模型与基于智能体的系统正在从根本上重塑这一学科。本文从交叉视角审视大语言模型、智能体与科学计算相结合的最新进展，重点关注生物物理计算方向。基于这些进展，我们提出了ADAM（数字原子与分子智能体）——一个创新的多智能体大语言模型框架。ADAM采用前沿人工智能架构，通过模块化设计重塑科研工作流程。其采用混合神经符号架构，将大语言模型驱动的语义工具与确定性符号计算相结合。此外，其ADAM工具协议支持以数据库为中心的异步工具编排机制，促进了社区驱动的可扩展性。尽管已取得显著进展，该领域仍面临持续挑战，需在建立基准测试标准、优化基座模型与智能体、构建开放协作生态系统以及开发个性化记忆模块等方面开展进一步研究。

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1.引言

近年来，计算生物物理学因算法、计算能力和数据可用性的进步而经历了变革性发展。其所有主要子领域都涌现出大量计算方法和工具。突破性进展包括实现原子级精度的蛋白质结构预测，开发能够处理复杂生物体系的加速分子对接框架，以及通过增强采样技术与人工智能技术融合来优化分子模拟。

计算生物物理学的迅猛发展不仅极大地拓展了生物物理学研究前沿，同时也引入了多维度的复杂性。一个关键障碍在于专业理论知识与其先进计算方法的实际应用之间日益扩大的脱节。这种脱节使得许多研究者难以有效利用尖端工具。碎片化的计算硬件与软件生态系统加剧了这一问题，即使对经验丰富的研究者而言，这也为构建高效工作流程带来了陡峭的学习曲线和兼容性挑战。此外，生物物理数据的非结构化和多模态特性——这些数据往往因实验来源、分析方法和处理流程的不同而变化——需要大量的整合工作，并使系统化分析变得复杂。

与此同时，大型语言模型（LLMs）的发展已成为人工智能（AI）领域的重要里程碑。此类模型最初应用于翻译、信息检索和对话代理等通用语言任务，如今正日益广泛地应用于科学领域。15-18 它们可辅助完成科学问答、19-21 文献分类、22-24 以及分子性质预测。20,25-27 除传统的自然语言处理（NLP）任务外，LLMs还能通过工具调用功能作为AI智能体自主执行任务。28,29 在计算生物物理学中，此类智能体能够从多源信息中收集和总结生物物理知识，处理多样化的生物物理数据，并调用各类计算工具。它们还能协助实验科学家处理非结构化的生物物理数据，并执行复杂的物理模拟。

这篇观点文章首先总结了大型语言模型与基于智能体系统的最新进展，并重点分析了它们在计算生物物理学中的应用。我们同时介绍了"数字原子与分子智能体"(ADAM)——一个变革性的计算生物物理框架，系统阐述了其整体架构，着重说明了其混合神经符号工具系统及社区驱动的可扩展协议。最后，我们探讨了该领域智能体发展的关键挑战与未来方向。

2.大型语言模型时代的计算生物物理学

A. 大语言模型领域的最新进展

大语言模型是基于神经网络架构的大规模预训练统计语言模型。它们的出现标志着人工智能研究和应用的一个重要里程碑。30-33 知名的LLMs如GPT,34,35 LLaMA,36和DeepSeek37,38正在多个领域产生重大影响。这些模型大多采用transformer架构，39该架构是现代自然语言处理的关键。它能捕捉长距离依赖和丰富上下文。通过在广泛的网络规模文本数据上进行预训练，大语言模型得以内化复杂的语言模式与世界知识。因此，大语言模型在机器翻译、语音识别、信息检索、问答系统、客户服务和对话系统等众多自然语言处理应用中表现卓越。40-42

诸如多头潜在注意力机制（Multi-head Latent Attention）38、混合专家架构（Mixture-of-Experts）43以及多令牌预测机制（Multi-Token Prediction）44等近期创新，已在诸多场景中有效解决了关键的计算效率、长上下文处理与可扩展性问题。大语言模型的推理能力也通过思维链（Chain-of-Thought）提示45与蒙特卡洛树搜索46等先进推理技术得到显著提升。随着推理成本下降与性能优化，大语言模型正日益适用于消费级应用与真实世界实践。同时，大语言模型已成为不可或缺的科研工具，正在重塑跨学科工作流程并改变传统科学探究范式。

B. 大语言模型在计算生物物理学中的直接应用

大型语言模型在理解和生成复杂序列方面的独特能力，为计算生物物理学领域创造了令人振奋的机遇。这一趋势在其应用于蛋白质结构预测这一长期挑战时尤为明显。解决这一问题的传统方法包括分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟和马尔可夫随机场。47-53 这些方法依赖于物理驱动的能量景观采样来推断蛋白质构象，但计算成本高昂，且难以探索高维构象空间。得益于实验解析的蛋白质结构数量呈指数级增长以及深度学习技术的革新，这一领域已发生巨大改变。基于语言模型的框架，例如AlphaFold22和ESMFold54，现已实现接近实验精度的预测准确性。

除了在生物大分子建模方面取得的成功，大型语言模型（LLMs）的影响力也正拓展至小分子体系。在小分子性质预测领域，传统计算方法通常需要通过分子动力学（MD）或密度泛函理论（DFT）进行原子相互作用的显式计算。然而，先进的大型语言模型在预测分子性质及设计新型分子结构方面展现出巨大潜力。例如，SELFormer27利用SELFIES语言模型来预测小分子性质。大型语言模型从生物大分子到小分子体系的应用延伸，凸显了其在不同尺度的分子研究中日益增长的影响力。

C. 通过外部知识增强大型语言模型

尽管大语言模型展现出广泛且充满前景的能力，但其关键局限性阻碍了它们在科学应用中的可靠性。大语言模型主要基于静态、固定时间点的数据集进行训练，这导致它们容易产生知识过时的问题——在计算生物物理学等快速发展、新数据与方法频繁涌现的领域中，这一问题尤为突出。此外，它们易于产生幻觉，生成无意义或与来源不一致的内容，从而导致事实性错误。再者，由于缺乏足够的领域特定训练，它们在专业领域的表现受限，影响了其在动态复杂系统中的有效性。为应对这些局限，研究者正采取两种互补策略：通过有针对性的后期训练实现大语言模型的专业化，以及用实时外部知识对其进行增强。这两条路径为提升科学可靠性提供了不同的解决思路。

第一种策略侧重于通过后训练方法实现领域专业化。相关方法包括监督微调技术29,58、强化微调方法59,60以及测试时间缩放方法61-63。近期研究表明，仅用817个精心挑选的示例对Qwen2.5-32B-Instruct进行微调，即可使其在解决复杂数学竞赛问题时超越现有尖端模型（包括ChatGPT-o1）64。这项研究强调，在推理过程中将高质量的领域特定训练数据与结构良好的提示词相结合，能有效激活并增强大语言模型内与领域相关的推理能力。这种定向激活不仅提升了自主推理能力，还显著增强了模型在专业任务中的表现。

第二种策略采用检索增强生成技术，该技术通过动态整合外部知识以克服静态训练数据的局限性。RAG通过检索相关外部信息作为上下文来增强大语言模型的输出，从而提高生成内容的准确性与丰富度。除缓解知识过时问题外，RAG常与外部资源集成以高效处理特定领域任务，同时其提供的去中心化隐私保护框架，尤其适用于个人知识库系统和注重隐私的智能体。

RAG技术的演进经历了多个阶段。早期实现依赖基于关键词的基础检索技术，如TF-IDF和BM25，但这类朴素RAG系统存在上下文感知有限、输出内容碎片化及可扩展性差等局限。高级RAG系统通过复杂的文本向量化技术与混合检索策略解决了这些缺陷。此外，系统引入了重排序与多跳检索机制，以提升上下文处理的精确度与准确性。创新型变体进一步拓展了RAG的能力边界：基于图结构的RAG利用层次化图结构管理结构化与非结构化数据，增强了实体关系建模与知识图谱遍历能力；模块化RAG则将检索-生成流程解耦为独立可复用的模块，支持领域针对性优化并提升任务适应能力。

D. 智能体

代理在形式上被定义为一种自主计算实体，具备基于传感器的环境感知、状态解析与行动选择能力。74-76 这种操作自主性使其能够进行自我导向的决策并实现工作流程的迭代优化。多智能体系统由多个基于大语言模型的智能体及模块构成，其特征是类似人类团队协作的复杂动态交互。这类系统通常包含智能体-环境接口、面向特定角色任务的智能体画像，以及用于信息交换的通信机制。76 在此类系统中，规划智能体将复杂查询分解为可并行执行的子任务工作流，利用批判模块与反思机制迭代评估中间结果并动态调整执行策略。与此同时，路由智能体负责在专业下游智能体间进行任务委派。77 此外，记忆模块能在整个交互过程中捕获并维护上下文信息、知识以及智能体经验。66 多智能体系统常集成先进的工具调用能力，如向量检索、网络查询、自定义函数及应用程序接口集成。检索增强生成与多智能体框架的结合在软件开发、78 社会模拟79 及游戏80 等领域展现出巨大应用潜力。

在科学计算工作流中使用智能体是自动化研究任务的重要一步，其通过处理耗时、跨学科且劳动密集型的任务，能极大提升研究效率与生产力。近期研究深入探索了基于大语言模型的智能体在计算生物物理学工作流自动化方面的能力。例如，MDCrow81作为擅长管理复杂分子动力学模拟的智能体，使研究人员能够处理错综复杂且计算密集的系统。此外，BioAgents82这一结合强化学习微调与检索增强生成技术的多智能体系统，已在概念性基因组学任务中达到专家级性能水平。

智能体与数据库环境的融合催生了新一代可视化分析平台的出现，改变了研究人员与复杂生物物理数据集的交互方式。例如，DrBioRight83利用智能体实现癌症蛋白质组学数据库的程序自动化与可视化，显著提升了研究人员的易用性与访问便捷性。

这些科学计算代理超越了工作流自动化范畴，成为认知协作伙伴。该能力从根本上重新定义了计算生物物理学领域的人机交互模式。以往操作复杂软硬件需要大量文档记录和专业知识储备，如今通过自然语言交互使这些工具更易使用，既降低了入门门槛，也为实验科学家和理论研究者提供了触手可及的支持系统。

3.ADAM：一种面向协作生物物理计算的多智能体框架

A. 总体框架

本文介绍的数字原子与分子智能体（ADAM）代表了一种多智能体框架，它将大型语言模型与现有科学工具相结合，以应对计算生物物理学领域的复杂性与碎片化问题。ADAM的自适应架构根据操作复杂性和技术要求，将计算生物物理查询分为通用层级与专业层级。

综合性研究课题旨在解决需要跨领域整合的开放性科研挑战。典型示例如下："设计具有优化互补决定区的抗体，以最大化对上传靶蛋白（PDB: 8ABC）的结合亲和力。"此类需求需协调跨领域、多阶段的计算工作流程——从人工智能驱动的结构预测开始，过渡到基于物理原理的分子对接，最终通过分子动力学进行自由能景观采样，以实现结合相互作用的全面验证。

特定咨询涉及明确的技术流程，例如："使用DSDP对提交的蛋白质（PDB：1XYZ）与配体（SMILES：C1=CC(=CC=C1F)Cl）执行刚性对接。"此类操作侧重于执行标准化的计算流程，或使用经过验证的算法工具来确认实验结果。

图1. ADAM框架总览。

如图1所示，ADAM的架构设计基于协调的多智能体交互框架运行。在通用问题求解中，规划智能体作为认知核心，其功能是解析用户输入并通过问题分解构建层级式规划图。这一过程将复杂的生物物理问题转化为与ADAM工具箱相匹配的序列化技术操作。

对于计划智能体分解的查询或用户直接定义的原子指令，路由智能体均能动态编排执行流水线。在执行过程中，它“智能化”地选择领域专用工具或生成实时响应。执行后的结果分析会传递至路由智能体，由其决策是迭代部署后续工具，还是输出整合结果以终止流水线。短期记忆通过会话专属的交互日志维护，该日志存储用户-系统对话的详细记录，以实现低延迟的上下文检索。针对长期记忆，路由智能体会对历史交互上下文进行摘要归纳，以缓解上下文窗口溢出的问题。

B. 混合神经符号架构

在认知心理学中，双加工理论84阐释了支配人类决策的两种信息处理模式：系统1（直觉加工）与系统2（分析加工）。从进化视角看，系统1作为一种节能机制出现，用于快速应对关乎生存的紧急状况；而系统2则发展较晚，旨在通过有意识的分析处理新异复杂问题。现代神经影像学研究85-87将系统1的运行与基底神经核和杏仁核相关联，系统2则与前额叶皮层网络相联系。

在ADAM中，这一二分法体现于其各任务工具箱内的神经与符号工具中，如图2所示。ADAM的混合神经-符号架构将用于语义理解的神经网络与用于确定性计算的符号系统相结合。该框架在每个任务工具箱内协调互补工具，在神经方法的灵活性与符号系统的科学严谨性之间取得平衡。通过这种混合神经-符号集成，ADAM在开放式生物物理发现的探索适应性，与结构化生物物理操作的确定性精度之间形成协同平衡，从而确保科学创造力与计算可重复性的双重实现。

图2. ADAM工具的混合神经符号架构示意图

ADAM中的符号组件通过专用程序化模块实现严格验证的科学计算，以确定性精度执行领域特定操作。例如，分子对接使用DSDP7包进行基于物理的刚体对接模拟，分子动力学采用SPONGE13进行轨迹计算，电子结构分析则利用PySCF88中的密度泛函理论进行量子力学性质计算。

神经组件利用针对不同非结构化任务专门定制的大型语言模型。例如，检索增强生成引擎采用基于知识结构的动态算法选择进行领域特定知识检索。另一示例是思维链推理器，其运用经过任务优化微调的大型语言模型进行逻辑约束的多步骤推理。ADAM的语义驱动工具强制实施任务域约束——将大型语言模型与检索系统限制在预定义的生物物理子领域内。

路由代理充当函数调度器，通过标准化工具协议连接自然语言界面与计算工具。该协议将神经组件与符号工具统一抽象为可通过API调用的函数，并配备自描述的自然语言功能说明。这种双向翻译框架通过意图感知路由机制，实现了神经符号操作的无缝集成与混合工具链的实时组装。

C. ADAM工具协议

ADAM架构通过其ADAM工具协议（ATP）实现系统性可扩展性。该协议是一种标准化的互操作性框架，旨在无缝集成第三方生物物理计算工具。如图3所示，ATP采用服务器-执行器架构，包含三个核心组件：ATP服务端点（服务器）、分布式工具执行器（客户端），以及一个基于PostgreSQL的通信层。

图 3. ATP 架构示意图

虽然Anthropic提出的通用协议（如模型上下文协议MCP）89,90 与谷歌开发的智能体间（A2A）协议91 在实现基础工具集成方面目标相似，但ATP专门解决了计算生物物理领域尚未满足的需求，包括资源受限环境特有的挑战和特定领域的工作流程要求。

ATP采用以数据库为核心的通信架构，通过共享数据库基础设施调用PostgreSQL有线协议92。该设计消除了对工具执行器专用公共IP地址的依赖，直接解决了IPv4地址资源稀缺的挑战——这一问题在如中国93等发展中国家普遍存在的资源受限网络中尤为突出。

该协议天然支持异步任务管理，通过解耦作业提交与执行来提升可扩展性。ADAM的混合资源编排机制利用本地执行器直接对接本地高性能计算基础设施，同时借助远程执行器无缝集成云端分布式系统，从而实现跨异构计算环境的自适应工作负载调度。通过分阶段部署方案，我们展示了该架构的实际应用：初始集成阶段在戴尔Precision 7960工作站（搭载2×RTX4090 GPU）上建立了ADAM本地执行器；随着横向扩展需求增长，系统通过远程执行器将计算透明扩展至东方超算云。值得注意的是，本地执行器始终保留通过标准化API访问远程资源的能力，确保了跨平台互操作性。

ATP的设计旨在为第三方工具集成提供一个稳健且领域优化的解决方案。其服务器-执行器架构、数据库驱动通信、异步任务处理和混合资源管理，共同解决了通用标准的局限性。通过适配计算生物物理学的技术及基础设施现实，ATP降低了社区驱动工具采用的壁垒，促进了ADAM平台的协作生态系统发展。

4.挑战与未来方向

A. 基准标准建立

尽管人工智能代理在计算生物物理学领域（如ADAM）已取得进展，其在处理多组分系统、自主纠错及跨领域知识迁移方面仍存在关键局限。为系统评估智能体能力，我们提出一个六阶能力框架（表1），将代理熟练度映射至学术成熟阶段——从基础任务执行（L0：学士级）到自主跨领域框架创新（L6：天才级）。

以分子动力学模拟为例，当前智能体虽能执行预配置的分子动力学模拟（L0级别）和预定义的轨迹分析（L1级别），但自主生成化学上有效的拓扑文件仍局限于L2级别的预定义体系。进一步推进面临显著障碍：实时采样优化（L3级别）难以处理多组分相平衡问题，而实现L4级别的自适应采样则需智能体同时协调增强采样算法与数据驱动的集体变量发现。当前智能体主要处于L1至L2水平，尚无具备L6级别跨领域能力的系统。类似局限性普遍存在于其他计算生物物理学子领域，其中智能体能力鲜有超过L3水平，这凸显了必须通过基础算法创新来弥合这些能力差距。

为推动技术发展，必须建立分级基准标准，为每个能力层级界定量化阈值与验证协议。此类基准不仅能量化智能体能力，更能指导欠表现层级的针对性改进，从而确保系统性地向自主、跨领域的计算框架演进。

B. 基础模型与智能体优化

为实现更高层级的智能体能力，底层大语言模型与智能体架构均需进一步系统化优化。幻觉缓解始终是一项持续性挑战：在复杂应用中，大语言模型偶发产生的事实性错误输出难以被察觉。虽然ADAM采用的混合神经符号架构与任务分解框架通过模块化知识封装降低了幻觉发生率，但该问题依然存在，仍需进一步探索解决方案。下文将探讨若干潜在改进方向。

为提升ADAM认知核心——规划智能体的能力，未来工作将优先推进以下协同研究方向，以增强工作流编排与决策可靠性。首先，我们拟基于人工整理的生物物理学本体开发图式任务表征方法，通过分层知识图谱编码任务间的概率关系，从而实现对多步骤工作流的上下文感知推理。其次，将构建人在回路的强化学习框架，使领域专家能够通过对中间结果的实时反馈，迭代优化智能体行为。

将神经符号系统演进为因果神经符号94,95架构，有望通过显式因果建模大幅提升错误可追溯性。通过嵌入因果图，智能体能够对异常输出进行根因分析。这种因果关联不仅增强了结果的可解释性，还使智能体系统能够自我调整以实现更优结果。

除上述改进外，整合领域特定的标记化方案有望使智能体在结合口袋预测或反应路径可视化等任务中，更好地解析计算工具输出的多模态结果。例如，当前智能体通常仅通过读取文件中的坐标数据来分析蛋白质结构，缺乏真正理解三维架构的能力。相比之下，通过采用 ProTokens96——一种领域特定的标记化框架——这些智能体能够在符号与空间层面实现对蛋白质结构更深层次的理解。这之间的差异，就如同将蛋白质视为静态的坐标列表，与将其视为具有功能位点和关注区域的动态三维实体之间的区别。

C. 开放式协作生态体系建设

解决计算生物物理学中长期存在的碎片化问题，需要建立一个开放的协作生态系统，以实现跨学科数据、工具与专业知识的协同增效。

历史上，该领域长期受制于互不兼容的工具链——许多计算工具生成非标准化输出且缺乏机器可读文档，而宝贵的专家-新手知识交流也未能有效留存。为应对这些挑战，未来的工作应优先建设经过认证的知识共享平台，将多模态互动——包括带注释的故障排查日志、仿真轨迹标注以及基于共识的协议优化方案——动态归档至结构化、可供人工智能直接处理的知识库中。

我们期望AI自适应工具链标准化能够成为促进计算生物物理学生态系统互操作性的战略进展。基于ATP框架，此类标准化旨在通过云原生容器化技术统一领域专用工具，这或将显著降低环境配置的复杂性，并提升分布式研究团队间的可复现性。通过优先采用模块化与可扩展的设计原则，该方法致力于缓解孤立工作流程的效率瓶颈，实现异构计算方法的更紧密结合。若成功实施，这些举措可逐步将AI智能体从专业工具提升为跨学科研究基础设施的核心组成部分，从而在计算生物物理学领域支持更广泛的方法论融合。

D. 基于个体记忆的个性化智能体开发

智能体开发最具前景的未来方向之一，是创建配备个性化长期记忆模块的定制化智能体。当前智能体系统虽能通过基础记忆功能捕获并归纳交互情境，却缺乏深度整合用户独特知识库、经验历程与认知框架的能力。实施持久性记忆架构将使智能体形成用户特异性适应机制，从而支持终身学习轨迹与职业发展——这对计算生物物理学培训等教育应用场景尤为关键。

开发具备个性化记忆能力的智能代理已成为多领域积极探索的方向。以医疗健康领域为例，"ReMe"框架97表明，采用个性化记忆模块的认知训练有望缓解早期阿尔茨海默病患者的认知衰退。游戏行业同样采纳了这一理念，通过为非玩家角色嵌入玩家专属记忆系统来提升游戏体验。98,99此外，基于人工智能的个性化算法已获得广泛应用，尤其在社交与娱乐平台（如TikTok的推荐算法100），这证明了基于记忆的大规模个性化方案具备实际可行性。

尽管这些跨领域的进展突显了配备记忆模块的个性化智能体的潜力，但在为计算生物物理学智能体适配此类系统方面仍存在重大挑战。从技术角度来看，开发此类智能体需要推进能够处理纵向交互数据（例如学生在分子建模中的问题解决轨迹）的、先进的上下文感知记忆系统。为了有效训练记忆编码机制，必须构建基于计算生物物理学概念的大规模、领域专用训练数据集。此外，还需要一个稳健的架构框架来整合用户特定的知识背景。总体而言，构建一个能够根据个体理解水平动态调整输出的智能体是一项复杂的任务，需要进一步开发。

5.结论

大语言模型与人工智能驱动的多智能体系统相结合，为计算生物物理学领域带来了潜在的范式变革，为长期存在的流程碎片化、数据复杂性和可及性障碍等挑战提供了解决方案。ADAM框架通过其混合神经符号架构以及支持第三方工具无缝集成的社区驱动可扩展协议，具体体现了这种转型。该框架通过部署具有情境感知任务分解、动态工具编排和持久记忆管理功能的模块化智能体，有望缩小研究规划与执行之间、理论建模与实验验证之间的鸿沟，使研究人员能够通过自然语言界面驾驭复杂的生物物理学研究，同时不牺牲方法学的精确性。

当前局限性凸显出亟需关注的关键方法论缺失：缺乏层级化基准测试标准、大型语言模型-智能体架构的优化策略尚不成熟，以及生态系统互操作性呈现碎片化。未来工作应优先通过系统化验证、算法精进、社区驱动标准化及用户定制化记忆优化来应对这些挑战。围绕这些目标持续努力，ADAM 等框架有望发展为创新研究的可靠工具，在战略层面增强人类专业能力，以驾驭计算生物物理学固有的多尺度复杂性。