告别“刻舟求剑”，PackDock如何搞定蛋白质的“七十二变”？

PackDock 结合生成式 AI 与物理先验攻克蛋白受体柔性对接难题，现已入驻 SciMiner 平台，提供即开即用的云端侧链建模与构象分析体验。

Sciminer小秘

583人浏览 · 2026-01-22 14:14:15

Sciminer小秘 · 2026-01-22 14:14:15 发布

在基于结构的药物设计（SBDD）中，分子对接（Molecular Docking）就像是给一把“锁”（蛋白质口袋）找一把合适的“钥匙”（药物分子）。然而，这把“锁”并不是静止不动的，它会呼吸、会变形。长期以来，如何处理蛋白质的柔性（Flexibility）一直是计算化学领域的痛点。

近日，中国科学院上海药物研究所郑明月团队提出蛋白–配体复合物柔性结构建模新方法 PackDock。该方法将生成式 AI 与物理算法相结合，用于预测柔性蛋白–配体对接构象，并在多种应用场景中展现出良好的精度与效率，同时具备较强的泛化能力。相关研究成果以 “Flexible protein–ligand docking with diffusion-based side-chain packing” 为题，于 2025 年 12 月 24 日在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（美国国家科学院院刊）在线发表。

01 “刻舟求剑”的刚性对接

最传统的分子对接，我们称之为刚性对接（Rigid Docking）。

在这个模型里，我们将蛋白质视为一块坚硬的岩石，它的形状完全固定不变；而药物分子则像是一块可以在空间中旋转、平移的磁铁。算法的任务就是把药物塞进蛋白质的口袋里，看哪里卡得最紧、能量最低。

优点：计算速度极快，适合大规模虚拟筛选。
缺点：“刻舟求剑”。实际上，蛋白质是由氨基酸组成的柔性长链，口袋里的氨基酸侧链是可以随着可旋转键转动的。如果晶体结构中的侧链位置稍微挡了一点路，刚性对接就会认为“撞车”了（Clash），从而把一个潜在的好药误判为无效。

这就是为什么当我们拿Apo结构（无配体结合的空蛋白）去对接时，成功率往往很低——因为口袋还没“张开”。

02 “大海捞针”的传统柔性对接

为了解决这个问题，科学家提出了柔性对接（Flexible Docking）。

传统的柔性对接（如 AutoDock Vina 的柔性模式）允许口袋周围的氨基酸侧链发生旋转。这听起来很美好，但在计算上却是一个组合爆炸的噩梦。

挑战：假设口袋里有10个氨基酸，每个氨基酸有3种可能的旋转角度，那么就有3^10种组合。

做法：传统算法通常使用启发式搜索（如遗传算法）或旋转异构体库（Rotamer Library）来不断尝试。
痛点：“大海捞针”。搜索空间太大，导致计算非常慢；而且往往容易卡在局部最优解，算出一些奇奇怪怪、不符合物理化学规律的构象。

03 破局者：PackDock 方法

图1. PackDock 方法示意图。a：PackDock 工作流程；b：PackPocket 对侧链构象分布的建模；c：等变图神经网络预测侧链扭转角。

为了既能处理柔性，又不陷入计算黑洞，PackDock 应运而生。

它的核心思想是：不要去盲目“搜索”侧链的位置，而是用AI直接“生成”合理的侧链构象。

PackDock 引入了一个名为 PackPocket 的核心模块，这是一个基于扩散模型（Diffusion Model） 的侧链预测模型。它不像传统方法那样去穷举角度，而是学习了大量蛋白质结构的物理规律，能够直接“画”出符合能量最低原理的侧链位置。

PackDock 的两大理论基石

生物学上，小分子结合蛋白质主要有两种机制，PackDock 完美复刻了这两步：

1. 构象选择（Conformational Selection）：蛋白质本身就在不断“呼吸”，在多种构象间跳跃。

2. 诱导契合（Induced Fit）：当小分子结合后，蛋白质会进一步调整形状来“抱紧”小分子。

04 PackDock 是如何工作的？

为了让大家更直观地理解 PackDock 的对接全过程，我们可以把它比作“试鞋”的过程。

第一阶段：构象选择（模拟“脚”的自然舒展）

传统刚性对接：相当于鞋店只给你看一只固定形状的鞋（晶体结构），不管你的脚胖瘦，塞不进去就算不合适。
PackDock 第一步：
1. 输入：拿到一个只有骨架的蛋白质（比如Apo结构）。
2. 生成：PackDock 利用扩散模型，预测出口袋在没有配体情况下的多种可能形态。就像是让这只鞋展示它自然状态下的几种“撑开”或“收缩”的样子。
3. 初筛：把药物分子（脚）分别试着塞进这些不同形态的口袋（鞋）里，进行初步对接。这一步利用了蛋白质天然的动态变化，总有一款形态能让药物大概放进去。

第二阶段：诱导契合（模拟“鞋”的贴合调整）

传统方法：脚塞进去后，鞋就不动了。
PackDock 第二步：

1. 条件生成：现在药物分子（脚）已经大概在口袋里了。PackDock 再次启动扩散模型，但这次它是看着药物的位置来生成侧链的。

2. 微调：模型会调整周围氨基酸侧链的角度，让它们主动去避开药物的原子，或者形成更好的氢键/疏水作用。就像是一双高科技的智能鞋，感知到脚的位置后，自动调整内衬的形状来完美包裹住脚。

3. 重对接：在调整好的完美口袋里，再次精细调整药物的位置，得到最终结果。

05 应用验证：前瞻性虚拟筛选实验

图2. PackDock 筛选 ALDH1B1 的新骨架化合物。a：筛选流程示意图；b：筛选得到的 hit 分子与参考分子 IGUANA-1 的化学结构；c：5 个 hit 分子及参考分子的剂量–反应曲线；d：hit 分子与参考分子对 ALDH1B1 蛋白热稳定性的影响；e：实验活性鉴定结果汇总；f：SPR 测定 484H9 与 ALDH1B1 的结合亲和力；g：484H9 与 ALDH1B1 的核磁共振实验。

为了评估 PackDock 在实际药物发现流程中的应用能力，研究团队以 ALDH1B1 为靶点开展了一项前瞻性虚拟筛选实验，如图2所示。通过使用 PackDock 对内部小分子库进行筛选，并对优选化合物进行多层级实验验证，最终获得 5 个具有新型骨架的 ALDH1B1 抑制剂，其中 1 个化合物表现出纳摩尔级的结合亲和力。该结果表明，PackDock 不仅在基准任务上具备优势，也能够在真实筛选中产出具有实际价值的命中分子，体现了其面向药物发现应用的潜力。