一、基础性质

• 英文名称：β-Endorphin (rat)；Rat β-Endorphin；Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Val-His-Lys-Lys-Gly-Gln Peptide
• 中文名称：大鼠 β- 内啡肽；31 肽大鼠内源性阿片肽；β- 促脂素 C 端阿片活性片段
• 多肽序列：H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Val-His-Lys-Lys-Gly-Gln-OH
• 单字母序列：H-YGGGFMTSEKSQTPLVTLFKNAAIIKNVHKKGQ-OH
• 等电点（pI）：理论值 9.5-10.0
• 分子量：约3466.07 Da
• 分子式：C157H254N42O44S
• 外观与溶解性：白色粉末，纯度≥98%；易溶于水、PBS 缓冲液（pH 7.0-7.4）、Tris-HCl 缓冲液，微溶于甲醇、乙醇，不溶于氯仿、乙醚等非极性溶剂；水溶液浓度达 2 mg/mL 时无聚集、无浑浊，稳定性良好。
• 稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 24 个月以上；水溶液在 4℃下稳定 5 天，37℃生理条件下半衰期约 4 小时；序列中的 Met 残基易被氧化，碱性氨基酸（Lys/His）易发生脱氨基反应，长期储存需添加抗氧化剂（如 DTT）并控制 pH；长肽链结构使其易被内肽酶降解，体内半衰期短于短链阿片肽（如脑啡肽类似物）。
• 结构式：

二、核心生物活性与作用机理

1. 核心生物活性

大鼠 β- 内啡肽通过高亲和力激活 MOR 及部分激活 DOR，发挥多维度生物学功能，具体表现为：

• 强效镇痛作用：镇痛活性显著高于甲硫氨酸脑啡肽，通过激活中枢神经系统（中脑导水管周围灰质、脊髓背角、丘脑）的 MOR，抑制伤害性信号的产生与传递，对急性痛、慢性炎性痛和神经病理性痛均有显著缓解效果；镇痛作用持续时间长于短链阿片肽，且在治疗剂量下成瘾性潜力低于吗啡。
• 情绪调节功能：通过激活大脑边缘系统（杏仁核、海马、伏隔核）的 MOR 和 DOR，调节多巴胺、5 - 羟色胺神经递质的释放，发挥显著的抗焦虑、抗抑郁样作用；在大鼠强迫游泳实验、高架十字迷宫实验中，中枢给予该肽段可显著改善应激诱导的情绪异常。
• 食欲调控作用：通过激活下丘脑弓状核的 MOR，促进食欲相关神经元（如 AgRP 神经元）的活性，显著增加食物摄入量；同时抑制能量消耗相关通路，在大鼠模型中可诱导剂量依赖性的体重增加，是神经内分泌调控食欲的核心内源性分子。
• 免疫调节活性：通过激活免疫细胞（淋巴细胞、巨噬细胞）表面的阿片受体，抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放，促进抗炎细胞因子（IL-10）的分泌，参与免疫稳态的维持；在大鼠脓毒症模型中，可减轻全身炎症反应，降低器官损伤程度。
• 神经保护功能：在大鼠脑缺血、帕金森病模型中，通过激活中枢 DOR，抑制神经细胞凋亡，减轻氧化应激和炎症反应，保护血脑屏障完整性，改善神经功能缺损；作用强度与脑源性神经营养因子（BDNF）相当。

2. 作用机理

该肽段的生物活性基于与阿片受体的特异性结合及下游 Gi/o 蛋白介导的信号通路调控，核心机制如下：

1. 受体识别与激活

• N 端核心区的 Tyr 残基酚羟基与 MOR 跨膜区的 Asp 残基形成氢键，Phe 的苯环嵌入受体的疏水结合口袋，介导肽段与 MOR 的高特异性结合；C 端碱性区的正电荷与受体胞外区的负电荷氨基酸形成静电相互作用，进一步增强结合亲和力。
• 肽段结合诱导受体构象变化，激活与受体偶联的Gi/o 蛋白（主要），抑制 Gs 蛋白的活性，启动下游信号级联反应。

2.下游信号通路激活与功能介导

• 镇痛作用机制：Gi/o 蛋白激活后，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内 cAMP 水平；同时激活内向整流钾通道（Kir），促进 K⁺外流导致神经元细胞膜超极化，抑制电压门控钙通道（VGCC），减少 Ca²⁺内流；最终抑制脊髓背角伤害性神经元的放电，阻断疼痛信号上行传递至大脑皮层。
• 情绪调节机制：在边缘系统神经元中，cAMP 水平降低可增强多巴胺能神经元的活性，增加伏隔核多巴胺释放，产生愉悦效应；同时激活 DOR 介导的信号通路，促进海马区 5 - 羟色胺的合成与释放，改善焦虑、抑郁情绪。
• 食欲调控机制：下丘脑弓状核的 MOR 激活后，通过抑制腺苷酸环化酶通路，增强 AgRP 神经元的放电频率，促进食欲肽（如神经肽 Y，NPY）的释放，同时抑制厌食肽（如 α- 黑素细胞刺激素，α-MSH）的分泌，最终促进摄食行为。

三、应用领域与原理

1. 主要应用领域

• 大鼠疼痛模型研究：用于急性痛（热板实验、甩尾实验）、慢性炎性痛（角叉菜胶足跖肿胀模型）、神经病理性痛（坐骨神经结扎模型）的机制研究，评估内源性阿片系统在疼痛调控中的作用，是筛选新型镇痛药物的核心工具肽。
• 神经内分泌调控研究：用于探索下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）与阿片肽系统的交互作用，解析 β- 内啡肽在应激反应、食欲调控、体重平衡中的分子机制，适用于肥胖、代谢综合征的大鼠模型研究。
• 情绪障碍疾病研究：用于大鼠焦虑症、抑郁症模型的发病机制研究，评估靶向 MOR/DOR 的治疗策略潜力，为抗焦虑、抗抑郁药物开发提供实验依据。
• 阿片受体功能研究：作为 MOR 高选择性激动剂，用于体外受体结合实验、信号通路激活分析及高通量药物筛选模型构建，可与 MOR 拮抗剂（如纳洛酮）联用验证受体依赖性。

2. 应用原理

• 疼痛模型研究原理：在大鼠坐骨神经结扎慢性痛模型中，鞘内注射大鼠 β- 内啡肽（剂量 5 μg/kg）后，检测机械痛阈、热痛阈的变化；通过预先注射纳洛酮（MOR 拮抗剂），验证镇痛作用的受体特异性；同时检测脊髓背角 P 物质、谷氨酸的释放量，明确其在伤害性信号传递中的调控作用。
• 食欲调控研究原理：在大鼠禁食 - 再喂食模型中，侧脑室注射该肽段（剂量 10 μg/kg）后，记录食物摄入量和体重变化；通过检测下丘脑 NPY、α-MSH 的 mRNA 表达水平，解析其调控食欲的分子机制；结合 MOR 敲除大鼠模型，验证作用的特异性。
• 药物筛选应用原理：构建稳定表达 MOR 的 HEK293 细胞系，将大鼠 β- 内啡肽作为阳性对照，与候选化合物共同孵育；通过检测细胞内 cAMP 浓度变化或 β-arrestin 招募水平，评估候选化合物的受体激活活性，实现高通量镇痛药物筛选。

四、研究进展

1. 长效类似物开发：对大鼠 β- 内啡肽进行 N 端棕榈酸修饰和 C 端酰胺化修饰，修饰后的肽段体内半衰期从 4 小时延长至 24 小时，血脑屏障穿透效率提升 3 倍；在大鼠慢性痛模型中，镇痛作用持续时间从 6 小时延长至 18 小时，且无明显呼吸抑制副作用。
2. 受体选择性优化：通过定点突变 N 端核心区的 Gly 为 D-Ala，得到衍生物 [D-Ala²]- 大鼠 β- 内啡肽，对 MOR 的选择性提升 10 倍，镇痛活性增强 5 倍，且对 DOR 的激活作用显著降低，减少了情绪调节相关的副作用。
3. 联合治疗策略探索：研究发现，大鼠 β- 内啡肽与非甾体抗炎药（如布洛芬）联合使用，在大鼠炎性痛模型中可产生协同镇痛效果，药物剂量降低 50%，且胃肠道副作用显著减轻；其机制与阿片系统和炎症通路的交互调控有关。
4. 神经保护应用拓展：在大鼠帕金森病模型（MPTP 诱导）中，侧脑室注射该肽段可显著提高黑质多巴胺能神经元的存活率，纹状体多巴胺水平提升 40%，运动功能缺损明显改善；其神经保护作用与激活 PI3K-Akt 抗凋亡通路、抑制氧化应激有关。

五、相关案例分析

1. 镇痛活性案例：在大鼠热板镇痛实验中，腹腔注射大鼠 β- 内啡肽（剂量 1 mg/kg）后，大鼠的痛阈在 15 分钟内升高 60%，镇痛效果持续 6 小时；预先注射纳洛酮（剂量 2 mg/kg）可完全阻断其镇痛作用，证实镇痛作用依赖 MOR 激活。
2. 食欲调控案例：在大鼠禁食 48 小时模型中，侧脑室注射该肽段（剂量 10 μg/kg）后，大鼠在 2 小时内的食物摄入量是对照组的 2.5 倍，且体重增加幅度显著高于对照组；检测下丘脑 NPY 的 mRNA 表达水平，发现其上调幅度达 3 倍，证实其通过促进 NPY 释放调控食欲。
3. 神经保护案例：在大鼠脑缺血模型（大脑中动脉阻塞）中，缺血后 30 分钟静脉注射该肽段（剂量 2 mg/kg），可使脑梗死面积缩小 40%，神经细胞凋亡率降低 50%；治疗后 7 天，大鼠的神经功能缺损评分显著降低，运动能力明显恢复，证实其具有强效的缺血性脑保护作用。