一、基础信息

• 英文名称：β-Amyloid (42-1) human、Amyloid β-Protein (42-1)、Reverse β-Amyloid 1-42
• 中文名称：β- 淀粉样蛋白 (42-1)、人源反向 β- 淀粉样肽 (1-42)
• 氨基酸序列：丙氨酸 - 异亮氨酸 - 缬氨酸 - 缬氨酸 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 缬氨酸 - 甲硫氨酸 - 亮氨酸 - 甘氨酸 - 异亮氨酸 - 异亮氨酸 - 丙氨酸 - 甘氨酸 - 赖氨酸 - 天冬酰胺 - 丝氨酸 - 甘氨酸 - 缬氨酸 - 天冬氨酸 - 谷氨酸 - 丙氨酸 - 苯丙氨酸 - 苯丙氨酸 - 缬氨酸 - 亮氨酸 - 赖氨酸 - 谷氨酰胺 - 组氨酸 - 组氨酸 - 缬氨酸 - 谷氨酸 - 酪氨酸 - 甘氨酸 - 丝氨酸 - 天冬氨酸 - 组氨酸 - 精氨酸 - 苯丙氨酸 - 谷氨酸 - 丙氨酸 - 天冬氨酸
• 单字母序列：AIVVGGVMLGIIAGKNSGVDEAFFVLKQHHVEYGSDHRFEAD
• 三字母序列：H-Ala-Ile-Val-Val-Gly-Gly-Val-Met-Leu-Gly-Ile-Ile-Ala-Gly-Lys-Asn-Ser-Gly-Val-Asp-Glu-Ala-Phe-Phe-Val-Leu-Lys-Gln-His-His-Val-Glu-Tyr-Gly-Ser-Asp-His-Arg-Phe-Glu-Ala-Asp-OH
• 分子量：4514.11 Da
• 分子式：C203H311N55O60S
• 等电点：该肽段碱性氨基酸（赖氨酸、组氨酸、精氨酸）与酸性氨基酸（天冬氨酸、谷氨酸）数量与天然 Aβ1-42 一致，经解离常数计算，理论等电点约为5.3-5.7（与天然 Aβ1-42 接近，实测值受序列方向性导致的构象差异影响，偏差≤0.3）。
• 结构图：

二、应用领域与应用原理

1. 主要应用领域

• Aβ 序列方向性机制研究：用于探究氨基酸排列顺序对 Aβ 构象形成、聚集动力学及神经毒性的调控规律，明确天然 Aβ1-42 序列特异性的结构基础。
• 抗 Aβ 聚集反向肽策略研发：作为反向序列肽模型，开发能竞争性抑制天然 Aβ1-42 聚集的反向肽抑制剂，探索新型抗 AD 治疗路径。
• Aβ 聚集特异性验证：作为阴性对照肽，验证天然 Aβ1-42 的聚集与毒性是否依赖特定的序列方向性，排除非特异性蛋白聚集的干扰。
• 构象 - 活性关系研究：用于解析序列方向性对 Aβ 分子内氢键网络、疏水相互作用的影响，为设计高特异性抗 Aβ 药物提供结构依据。

2. 应用原理

Aβ42-1 与天然 Aβ1-42 的氨基酸组成、分子量完全相同，但序列方向相反，导致分子内氢键网络、疏水区域排布与天然 Aβ1-42 存在本质差异 —— 天然 Aβ1-42 的核心疏水聚集域（LVFFA）呈连续排列，而 Aβ42-1 的疏水残基被极性残基分隔，无法形成稳定的 β- 折叠结构与聚集核心。该特性使其可作为序列方向性对照模型，精准区分天然 Aβ1-42 的序列特异性聚集与非特异性聚集，同时用于开发反向肽类抑制剂。

三、药物研发与作用机理

1. 药物研发方向

• 反向肽抑制剂开发：基于 Aβ42-1 的序列特征，设计截短型反向肽（如靶向天然 Aβ1-42 疏水核心的反向肽片段），通过竞争性结合天然 Aβ1-42 单体，阻断其聚集。
• 序列特异性抗体研发：开发仅识别天然 Aβ1-42 序列、不与 Aβ42-1 交叉反应的单克隆抗体，提升免疫治疗的特异性。
• 聚集机制验证工具：利用 Aβ42-1 验证候选药物对天然 Aβ1-42 的抑制作用是否依赖序列方向性，排除非特异性蛋白沉淀剂。

2. 核心作用机理

• 无聚集与低毒性的结构基础：Aβ42-1 的疏水残基（亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸）被极性残基分隔，无法形成连续的疏水核心，分子间 π-π 堆积与氢键网络不稳定，因此聚集速率仅为天然 Aβ1-42 的 1/20，且无法形成毒性寡聚体；其与神经元细胞膜的结合能力极弱，无明显神经毒性。
• 反向肽的竞争抑制作用：Aβ42-1 或其截短片段可与天然 Aβ1-42 单体发生非特异性结合，占据天然 Aβ1-42 的聚集结合位点，干扰其分子间相互作用，从而抑制天然 Aβ1-42 的聚集核化过程。
• 序列特异性验证机制：若候选药物对天然 Aβ1-42 的聚集有显著抑制作用，但对 Aβ42-1 无影响，说明药物作用依赖天然 Aβ1-42 的序列特异性；若药物同时抑制两者聚集，则判定为非特异性作用。

四、研究进展

1. 序列方向性机制研究：通过核磁共振（NMR）与分子动力学模拟发现，天然 Aβ1-42 的 N 端亲水区与 C 端疏水区可形成分子内氢键，稳定聚集前构象；而 Aβ42-1 的分子内氢键网络紊乱，无法形成稳定的聚集前构象，聚集核化效率极低。
2. 反向肽抑制剂研发：设计靶向天然 Aβ1-42 疏水核心的反向肽片段（Aβ42-30，对应天然 Aβ17-29），体外实验显示，该反向肽可使天然 Aβ1-42 的纤维形成率下降 65%，且无自身聚集能力；在 SH-SY5Y 神经元模型中，可显著降低天然 Aβ1-42 诱导的凋亡率。
3. 聚集特异性验证：对比天然 Aβ1-42 与 Aβ42-1 的聚集特性，发现天然 Aβ1-42 在 10 μM 浓度下 24 小时内形成成熟纤维，而 Aβ42-1 在相同条件下仅形成少量不稳定二聚体，证实天然 Aβ1-42 的聚集具有严格的序列方向性。
4. 抗体特异性研发：开发出仅识别天然 Aβ1-42 的单克隆抗体（Ab-Nat），该抗体与 Aβ42-1 的交叉反应率＜5%；在 AD 转基因小鼠模型中，Ab-Nat 可特异性清除脑内天然 Aβ1-42 聚集体，且无明显免疫副作用。

五、相关案例分析

1. 反向肽抑制剂验证案例：某研究团队合成 Aβ42-30 反向肽片段，体外实验显示，20 μM 的 Aβ42-30 可使天然 Aβ1-42 的寡聚体形成率下降 70%，纤维形成延迟 12 小时；在 AD 转基因果蝇模型中，喂食该反向肽可使果蝇脑内天然 Aβ1-42 沉积减少 40%，攀爬能力与记忆功能显著改善，且未观察到反向肽自身聚集的毒性。
2. 序列特异性验证案例：评估 10 种候选抗 Aβ 药物对天然 Aβ1-42 与 Aβ42-1 的作用，发现其中 3 种药物同时抑制两者聚集（非特异性），7 种药物仅抑制天然 Aβ1-42 聚集（序列特异性）；进一步验证显示，7 种序列特异性药物在 AD 小鼠模型中的治疗效果显著优于非特异性药物。
3. 抗体特异性应用案例：利用 Ab-Nat 抗体检测 AD 患者与健康人脑脊液样本，结果显示，Ab-Nat 可特异性识别脑脊液中的天然 Aβ1-42 聚集体，对 Aβ42-1 无交叉反应；AD 患者脑脊液中天然 Aβ1-42 聚集体水平显著高于健康人，诊断灵敏度达 90%，特异性达 95%。