一、基础信息

• 英文名称：Amylin, Human, Amide；Islet Amyloid Polypeptide (IAPP), Human, Amide
• 中文名称：人胰淀素酰胺；人胰岛淀粉样多肽酰胺
• 氨基酸序列：赖氨酸 - 半胱氨酸 - 天冬酰胺 - 苏氨酸 - 丙氨酸 - 苏氨酸 - 半胱氨酸 - 丙氨酸 - 苏氨酸 - 谷氨酰胺 - 精氨酸 - 亮氨酸 - 丙氨酸 - 天冬酰胺 - 苯丙氨酸 - 亮氨酸 - 缬氨酸 - 组氨酸 - 丝氨酸 - 丝氨酸 - 天冬酰胺 - 天冬酰胺 - 苯丙氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸 - 异亮氨酸 - 亮氨酸 - 丝氨酸 - 丝氨酸 - 苏氨酸 - 天冬酰胺 - 缬氨酸 - 甘氨酸 - 丝氨酸 - 天冬酰胺 - 苏氨酸 - 酪氨酸 - 酰胺
• 单字母序列：KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH₂（C2 与 C7 形成分子内二硫键）
• 三字母序列：H-Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂（二硫键：Cys2-Cys7）
• 分子量：3903.28 Da
• 分子式：C165H261N51O55S2
• 等电点：该肽段含赖氨酸、精氨酸、组氨酸等碱性氨基酸（4 个），及天冬酰胺、谷氨酰胺等中性氨基酸，无酸性氨基酸，经解离常数计算，理论等电点约为8.9-9.3（碱性多肽，实测值受溶液离子强度、pH 影响，偏差通常≤0.3）。

二、应用领域与应用原理

1. 主要应用领域

• 2 型糖尿病病理机制研究：用于探究胰淀素异常聚集的分子动力学、纤维形成过程及其对胰岛 β 细胞功能的损伤机制，解析胰岛淀粉样变性的核心病理环节。
• 抗糖尿病药物研发：作为靶标分子，用于筛选能抑制胰淀素聚集、解离淀粉样纤维或保护胰岛 β 细胞的候选药物（小分子、肽类、抗体等）。
• 糖尿病并发症研究：用于研究胰淀素聚集体在糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变中的作用，明确其与并发症发生发展的关联。
• 胰岛功能评价模型构建：通过体外胰淀素聚集模型，评估药物或干预措施对胰岛 β 细胞存活及功能的保护效果。

2. 应用原理

人胰淀素酰胺含核心疏水聚集域（NFGAILS），该区域是驱动肽段形成 β- 折叠结构、组装为淀粉样纤维的关键单元；生理状态下，胰淀素与胰岛素以 1:10 的比例共分泌，胰岛素可通过分子间相互作用抑制胰淀素聚集；病理状态下，胰岛素分泌不足或胰淀素过表达打破平衡，胰淀素通过疏水核心的 π-π 堆积与分子间氢键形成纤维聚集体，损伤胰岛 β 细胞。该肽段可复现 2 型糖尿病中胰淀素的病理聚集过程，是相关研究与药物研发的核心模型分子。

三、药物研发与作用机理

1. 药物研发方向

• 胰淀素聚集抑制剂：设计靶向核心疏水域（NFGAILS）的小分子或肽类化合物，阻断 β- 折叠结构形成，抑制纤维聚集（如基于胰淀素片段的反向肽、小分子芳香族化合物）。
• 胰淀素纤维解离剂：研发能破坏已形成的胰淀素纤维结构、促进其降解的化合物，恢复胰岛 β 细胞生存微环境。
• 胰淀素受体调节剂：靶向胰淀素受体（降钙素受体样受体 / 受体活性修饰蛋白复合物），调控其生理功能（如抑制食欲、延缓胃排空），同时阻断病理聚集体的受体介导毒性。
• 胰岛 β 细胞保护剂：筛选能抵抗胰淀素聚集体诱导的氧化应激、凋亡的药物，保护胰岛功能。

2. 核心作用机理

• 生理作用机理：胰淀素通过与中枢及外周受体结合，抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、减少食物摄入，与胰岛素协同维持血糖稳态；同时调节骨代谢、心血管功能等生理过程。
• 病理作用机理：异常聚集形成的胰淀素纤维可直接破坏胰岛 β 细胞膜完整性，导致细胞内钙稳态失衡、线粒体功能障碍，激活 caspase 凋亡通路；纤维沉积引发局部炎症反应，激活巨噬细胞释放促炎因子，进一步损伤胰岛组织；胰淀素聚集体还可通过血液循环沉积于肾脏、视网膜等组织，参与糖尿病并发症的发生。
• 药物作用机理：聚集抑制剂通过结合疏水核心域，干扰分子间 π-π 堆积与氢键形成，阻止纤维组装；纤维解离剂通过插入纤维缝隙，破坏 β- 折叠结构的稳定性，促进纤维解聚；受体调节剂通过特异性结合胰淀素受体，选择性激活其生理信号通路，阻断病理聚集体的毒性信号传导。

四、研究进展

1. 聚集机制研究：通过冷冻电镜解析人胰淀素酰胺纤维的原子结构，发现其采用双股交叉 β- 折叠构象，核心疏水域（NFGAILS）形成稳定的疏水核心，分子内二硫键则维持肽段的初始构象；突变疏水域中的苯丙氨酸残基可完全抑制纤维形成，证实该区域是聚集的核心位点。
2. 聚集抑制剂研发：基于核心疏水域结构，设计出肽类抑制剂（如 pramlintide，胰淀素类似物），其通过竞争性结合胰淀素单体，阻断纤维聚集；pramlintide 已获批用于 2 型糖尿病的辅助治疗，可延缓胃排空、降低餐后血糖波动。
3. 受体调控研究：明确胰淀素的功能受体为降钙素受体样受体（CLR）与受体活性修饰蛋白（RAMP1/2/3）的复合物，开发出特异性 CLR/RAMP2 拮抗剂，可阻断胰淀素聚集体的受体介导毒性，保护胰岛 β 细胞功能。
4. 并发症关联研究：发现胰淀素聚集体可沉积于糖尿病患者的肾小球系膜区，诱导系膜细胞增殖与细胞外基质沉积，参与糖尿病肾病的病理进程；靶向胰淀素聚集的药物可显著减轻肾病模型小鼠的肾损伤，为并发症治疗提供新方向。

五、相关案例分析

1. pramlintide 临床应用案例：pramlintide 是人工合成的胰淀素类似物，通过修饰核心疏水域减少自身聚集，同时竞争性抑制天然胰淀素的聚集。Ⅲ 期临床试验显示，pramlintide 联合胰岛素治疗 2 型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低 0.6%-0.8%，餐后血糖峰值下降 30%，且未观察到明显的胰岛淀粉样沉积加重。
2. 小分子聚集抑制剂筛选案例：某研究团队以胰淀素核心疏水域为靶点，筛选出一种姜黄素衍生物（Cur-IAPP），体外实验显示，10 μM 的 Cur-IAPP 可使胰淀素纤维形成率下降 80%，并能解离已形成的纤维；在 2 型糖尿病大鼠模型中，腹腔注射 Cur-IAPP 可使胰岛胰淀素沉积减少 45%，胰岛 β 细胞存活率提升 50%，血糖水平显著改善。
3. 受体调节剂应用案例：CLR/RAMP2 拮抗剂（CGRP8-37）在糖尿病小鼠模型中，可阻断胰淀素聚集体诱导的 β 细胞凋亡信号，使 β 细胞数量恢复至正常水平的 70%，胰岛素分泌功能显著改善；同时，该拮抗剂可减轻小鼠视网膜微血管损伤，延缓糖尿病视网膜病变的进展。