没时间参会？Biomamba现场报道
的概念切入，由浅入深，探讨人工智能的发展过程、应用领域（自然语言处理、多模态融合、大模型等），已经开发的产品（Med-PaLM2、盘古、百图生科等）以及未来可能面临的问题和困惑。该框架利用参考基因（Reference Genes, RGs）的表达模式作为“标尺”，结合最大调整卡方（MAC）统计量，旨在更公平、更准确地评估不同BEC方法的性能，尤其关注其在消除技术偏差的同时是否保留了真实的生物学变异
Bioamba和小伙伴一起参加了2025生命组学前沿技术及转化大会，如果大家没空参会的话，我们给大家做好了笔记。
本次论坛汇聚多位领域专家，围绕人工智能与组学交叉、单细胞多组学临床应用、组学数据动力学、肿瘤基因组解析、数字细胞蓝图、时空组学技术等前沿方向展开深度分享，以下为部分报告的参会分享。
一、《我对人工智能的一些认识》
报告嘉宾： 陈润生（中国科学院院士）
作为生物信息学领域的权威学者，大会的首场报告由中国科学院陈润生院士领衔开讲。陈润生院士从人工智能的概念切入，由浅入深，探讨人工智能的发展过程、应用领域（自然语言处理、多模态融合、大模型等），已经开发的产品（Med-PaLM2、盘古、百图生科等）以及未来可能面临的问题和困惑。报告指出，人工智能在多组学数据的规模化处理、模式识别、动态预测等方面展现出独特优势，例如通过机器学习算法挖掘组学数据中的潜在关联，助力复杂疾病机制解析。同时，陈院士也强调了人工智能在组学研究中面临的挑战，如人工智能能否超过人类？能超过多少？相信这也是目前处在这个时代的我们可能思考过的问题。
同时该场报告也有两个词语给我带来了很深的触动，那就是“涌现”和“顿悟”。涌现即当一个复杂系统由很多微小个体构成。这些微小个体凑在一起，相互作用，当数量足够多时，在宏观层面展现出的微观个体无法解释的特殊现象。简单来说就是人工智能会给出我们关注领域完全未知和无法解释的内容。作为重度的AI使用患者的我来说，这个常常在我使用这类工具的时候带来很大的震撼，因为出现的结果可能是对于我来说完全崭新的领域。如何利用这一结果相信也是值得思考的问题。
“顿悟”举例来说比如我们将数据集切成两块，50%数据作为训练集，50%的数据作为验证集，在学习数字求和取余这个任务时，它的训练动态会经历三个阶段：
第一个阶段是记忆期：红线对应的训练数据指标突然走高，代表型记住了50%的训练数据的结果，而绿线对应的验证集指标接近0，说明模型完全没有泛化能力，就是说没有学会这个任务的规律。所以这个阶段模型只是在单纯地记忆训练数据。
第二个阶段是平台期：这个阶段是记忆期的延续，体现为验证集合效果仍然很差，说明模型仍然没有学会规律。
第三个阶段是泛化期：这个阶段验证集合效果突然变好，这说明突然之间，模型学会了任务里的规律，也就是我们说的，出现了顿悟现象，突然就学明白了。
这个就像我们日常学习、工作的过程中，量变最终可以引起质变，持续的积累我们终将使我们和自己的目标越来越近。也在这里和大家共勉这两个单词。
二、《单细胞多组学在临床精准医疗的应用》
报告嘉宾： 王向东（复旦大学特聘教授）
王向东教授聚焦单细胞多组学技术在临床场景的落地。他指出临床精准医疗已经多方向、多疾病、多领域得到应用。从中也逐渐窥见单细胞生物医学对于临床精准医疗的重要性。单细胞多组学/空间多组学方法正在快速的发展，举例包括了：
（1）单细胞多组学：微流体学、平板测定法、转录组、染色质可及性、DNA甲基化等
（2）检测方法概述：DNA测序、RNA测序、免疫组库、T细胞受体测序、B细胞受体测序、影像组学、空转转录组学等
（3）空间多组学：FFPE组织切片、新鲜冷冻组织切片、基于探针杂交、荧光抗体读数等
不胜枚举。
目前在临床精准医疗的应用包括了:
（1）单细胞测序开拓新型靶向精准医疗方案
（2）更精准预测肿瘤异质性治疗
（3）首次为临床新药实验的重要指标：复发性多发性骨髓瘤硼替佐米无效的情况下进一步基于大规模单细胞测序进行元细胞建模
（4）首次指导肿瘤临床医疗方案：基于单细胞药物回顾性预测准确性达到88.1%，指导治疗88%有总体反应，71%无进展生存率为1.3甚至更高
（5）参与临床精准医疗靶向药物研发
（6）指导临床医疗耐药的发生发展
相信未来单细胞多组学可实现对疾病微环境中细胞异质性的精准刻画，在肿瘤、自身免疫病等领域具有重要应用价值。在临床诊断中，其能提升疾病亚型分类的准确性，助力个性化诊疗方案制定。
三、《中国人群肿瘤全基因组解析》
报告嘉宾： 白凡（北大 - 清华联合生命科学中心研究员 / 教授）
白凡教授团队聚焦中国人群肿瘤的全基因组特征。前期我们在肿瘤方向的研究中非常常用的数据库有TCGA等。以TCGA数据库为例，TCGA（癌症基因组图谱）数据库属于美国，由美国国立癌症研究所（NCI）和美国国立人类基因组研究所（NHGRI）联合发起。我们知道其样本来源和中国人群还是有很大的区别。那么我们直接需要考虑的问题就有这其中癌症相关的驱动基因是否和中国人群有明显区别？除此之外，可能也会出现一些不可抗力，导致我们无法使用TCGA数据库。
那么面对这些实际且急需解决的问题，白凡教授团队聚焦中国人群肿瘤的全基因组特征。研究对494例来自中国不同地区的肝细胞癌患者肿瘤组织进行了高深度的全基因组测序，深入分析了编码区和非编码区的驱动基因、突变印记、拷贝数变异、聚集式变异、染色体外环状DNA以及突变演进规律等特征，揭示了中国肝细胞癌的全基因组变异景观以及演进机理，发现了与西方人群存在差异的肿瘤发生发展机制。这些研究成果为中国人群肿瘤的精准预防、早期诊断和靶向治疗提供了重要的基因组学依据，助力实现肿瘤诊疗的 “中国方案”。
四、《数字细胞蓝图的构建与应用》
报告嘉宾： 郭国骥（浙江大学求是特聘教授）
郭国骥教授致力于数字细胞蓝图的构建。其团队开发的技术可实现对细胞类型、状态及分子特征的系统性刻画，构建高精度的数字细胞图谱。
基于该团队独立开发的Microwell-seq技术，采用全身策略构建斑马鱼、果蝇和蚯蚓的全生物细胞景观。同时还开发了一个基于深度学习的框架。在细胞图谱数据的基础上，团队建立了基因组AI模型Nvwa（女娲），首次实现了完全基于基因组序列预测单细胞分辨率下的基因表达。
除此之外，郭教授团队还开发出了另外一个深度学习框架Shennong（神农），为在单细胞水平上开展抗肿瘤药物的计算机辅助筛选提供了新途径。该蓝图在发育生物学中可解析细胞分化的动态过程，在疾病研究中能揭示病变细胞的异质性，为生命科学基础研究和临床应用搭建了关键桥梁。正如上古神农氏尝百草以明药性，今天的“神农”框架也在数字世界中“尝试”药物，预测它们对不同类型肿瘤细胞的作用效果。从郭教授团队的模型命名也让我感受到科学技术的发展和中国式浪漫的融合。
五、《肿瘤原型的单细胞与空间多组学解析》
报告嘉宾： 钱俊斌（浙江大学医院学院附属妇产科医院研究员）
从标题来看我们可能就会疑问什么是原型？钱教授也形象的将其定义为个体和集体层面调节心理过程的普遍结构或者行为模式。是其他事物复制或基于的原始模型。结合到肿瘤相关研究的话，肿瘤免疫原型可以理解为肿瘤微环境中免疫细胞组成、基因表达模式的典型且可重复的集合，它跨越不同癌种，反映了肿瘤与免疫系统相互作用的共性特征。
在泛癌相关的研究中我们会发现实验设计往往会涉及多种肿瘤样本的收集、细胞类型的验证，不同肿瘤之间的共同亚型的鉴定和某些肿瘤的特异性亚型挖掘。举例来说《A pan-cancer blueprint of the heterogeneous tumor microenvironment revealed by single-cell profiling》文章中就曾发现在不同肿瘤之间树突状细胞的肿瘤的特异性相对较低，而成纤维细胞在不同肿瘤中则有着很高的特异性。
由此，团队在Communications Biology杂志发表了题为Reference-informed evaluation of batch correction for single-cell omics data with overcorrection awareness的论文，提出了一种名为RBET（Reference-informed Batch Effect Testing）的新型统计框架。该框架利用参考基因（Reference Genes, RGs）的表达模式作为“标尺”，结合最大调整卡方（MAC）统计量，旨在更公平、更准确地评估不同BEC方法的性能，尤其关注其在消除技术偏差的同时是否保留了真实的生物学变异，并能有效识别过度校正的风险。
六、《多维度RNA组学解析抗肿瘤免疫应答调控新机制》
报告嘉宾： 韩大力（国家生物信息中心研究员）
韩大力研究员通过多维度RNA组学技术，深入探究抗肿瘤免疫应答的调控机制。以CD8T细胞为例，先前的研究发现敲除YTHDF1后OVA特异抗原CD8+ T比例升高；在OVA衍生的SIINFEKL肽B16-OVA和MC38肿瘤模型中，Ythdf1-/-小鼠（YTHDF1 基因被完全敲除的小鼠模型）中的IFN-γ+细胞也明显多于WT小鼠。同时，作者敲除了T细胞本身Ythdf1，发现结果与没有敲除的T细胞对于抗肿瘤免疫作用无明显差异。结合上述实验，作者提出在YTHDF1-/-小鼠中，可能是由于DCs抗原提呈能力的增强而导致T细胞更好活化，从而提高了T细胞介导的抗肿瘤能力。
除此之外，在报告中还探讨了一个非常有意思的现象，就是耗竭型的T是否是一种终末状态的细胞类型？如下图所示，韩大力研究员给出了两张形象的对比图。如果说Teff是一个年轻的士兵，那么耗竭型的T细胞与其将其理解为一个濒临死亡的细胞类型，不如将其比喻成一个处于疲惫状态的老兵可能会更加符合耗竭型T细胞的真实身份。
关于这个讨论大家可以阅读LARP4-mediated hypertranslation drives T cell dysfunction in tumors 的研究成果。该研究首次揭示，肿瘤浸润T细胞在耗竭过程中会发生翻译组重塑，进入一种异常的超翻译（hypertranslation）状态。研究发现，RNA结合蛋白LARP4是该过程的关键调控因子，特异性加速核编码氧化磷酸化(OXPHOS) mRNA的翻译效率，导致线粒体翻译失衡，从而加速T细胞耗竭。敲除CD8⁺ T细胞中的LARP4可有效逆转这一异常翻译程序，恢复线粒体功能，抑制T细胞耗竭，并驱动其在肿瘤微环境中分化为具备杀伤活性的效应状态。
七、《体内自组装siRNA药物的研发与转化研究》
报告嘉宾： 陈熹（南京大学生命科学学院教授）
陈熹教授聚焦体内自组装siRNA药物的研发。siRNA药物即核酸药物，具有靶向RNA基因治疗的优势。理论上来说血液中的miRNA会被降解，但是事实上却在血液中循环。结合这个背景可借助 miRNA 在血液中循环的天然稳定机制（如囊泡包裹），将 siRNA 装载进仿生囊泡或改造型内源性囊泡中，实现血液中稳定运输与靶向递送，两种运输设计思路对siRNA的稳定性、靶向性及疗效影响显著。但是虽然说理论上是可以完成上述过程，实际操作的过程中还是会面临临床转换耗费时间、技术难度大和外泌体不稳定等问题。
为了解决上述问题，陈熹教授团队主要是聚焦在定向改造囊泡膜蛋白的的靶向原件设计。目前已经成功应用在了帕金森这一疾病中。帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，估计在60岁以上人群中发病率为2%。帕金森病的症状包括僵硬、静息性震颤、运动缓慢和姿势不稳定，这些主要归因于黑质多巴胺能神经元丧失以及细胞内α突触核素阳性包体（称为路易体）的积累。尽管多巴胺替代和深脑刺激被用于缓解帕金森病的症状，但目前尚无经过验证的治疗方法能够阻止或逆转该病的退行性过程。因此，开发具有精确靶点的新治疗策略对于帕金森病治疗至关重要。
详细描述可以参考《In vivo self-assembled siRNAs within small extracellular vesicles attenuate LRRK2-induced neurodegeneration in Parkinson’s disease models》文章内容。该研究设计了一种基于裸DNA质粒的基因回路，通过静脉注射后可在宿主肝脏中重编程细胞，诱导生成包裹LRRK2 siRNA的小细胞外囊泡（sEVs），并借助RVG靶向标签跨越血脑屏障到达黑质。核心模块包括了：
1、优化型LRRK2 siRNA 表达骨架
核心是将靶向LRRK2的siRNA嵌入miR-155 前体（pre-miR-155）骨架，而非shRNA骨架。
目的是最大化向导链表达，同时减少非目标过客链（miR-155 的过客链在成熟向导链生成过程中通常会被降解）。
2、神经元靶向导向标签（RVG-Lamp2b 融合蛋白）
设计表达RVG-Lamp2b融合蛋白，其中RVG肽源自狂犬病病毒糖蛋白，可靶向神经元表面的烟碱型乙酰胆碱受体（nAchR）。Lamp2b是sEV相关跨膜蛋白，RVG通过其锚定在sEV表面，理论上可引导sEV及其cargo跨越血脑屏障进入神经元。
3、共驱动启动子（CMV 启动子）
采用含增强子元件的巨细胞病毒（CMV）启动子，驱动LRRK2 siRNA和RVG-Lamp2b融合蛋白的双表达盒。依托其强表达能力，实现siRNA与融合蛋白的同步高效表达。
除了在帕金森病中的成功应用之外，在肥胖症、渐冻症、肌肉萎缩、亨廷顿病等疾病的治疗中也展现出良好前景，为小核酸药物的临床转化提供了新策略。
八、《单细胞 DNA 及多组学测序探究乳腺癌的起始和复发》
报告嘉宾： 王开乐（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员）
王开乐研究员利用单细胞多组学技术探究乳腺癌的起始和复发机制。研究解析了乳腺癌发生过程中肿瘤细胞的克隆演化、微环境互作，以及复发相关的关键分子事件，为乳腺癌的早期干预和复发防治提供了新的分子靶点和策略。同时开发了多个新的技术用于单细胞高通量测序技术：
（1）Arc-well：首个兼容FFPE样本的高通量单细胞DNA测序技术
首个能对 FFPE 组织进行高通量单细胞DNA测序的方法，通量达几千个细胞/次实验。应用在癌症研究(尤其是乳腺癌)、肿瘤克隆演化、存档组织样本分析。
（2）wellDR-seq：高精度高通量单细胞DNA&RNA共测序技术
wellDR-seq，一种高基因组分辨率、高通量的方法，能够同时分析数千个单细胞的基因组和转录组。核心原理是在单个纳升反应孔中同时完成DNA和RNA的标记与扩增，采用纳米孔芯片与双条形码标记技术，去除染色质干扰。在12例ER+乳腺癌（雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）表达呈阳性的乳腺癌类型）的应用中，研究发现多个患者存在祖代亚克隆，这些亚克隆均起源于LumHR谱系（乳腺管腔激素反应型细胞谱系），并在癌进展中逐步丧失LumHR特征。除癌细胞外，少量非癌上皮与基质细胞也携带散发性CNA，但未扩增。系统分析基因剂量效应发现，大部分差异基因并非直接由亚克隆CNA驱动，而是通过转效应产生。剂量敏感基因（如PGR、AURKA、RB1）与拷贝数高度相关，而PIK3CA、BRCA1、TP53等表现为剂量非敏感。整体上，大区段拷贝数与基因表达呈近线性关系，且随拷贝数增加无饱和效应。wellDR-seq揭示了乳腺癌细胞起源、演化及基因剂量调控的复杂性，为肿瘤发生机制研究提供了新工具。详细原文大家可以参考Coalescing single-cell genomes and transcriptomes to decode breast cancer progression
（3）welIDA-sea：高精度高通量单细胞DNA&ATAC共测序技术
高精度高通量同时获取单细胞的DNA和ATAC信息。
结束语
最后如果也有其他同学也参与了此次会议，也非常欢迎大家和我们共同分享您的参会体验
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