阿尔茨海默病中不同脑区对其标志性病理表现出差异化的易感性：内嗅皮层和海马在早期即易受tau缠结影响，而诸如初级感觉皮层等区域则相对具有抵抗力。理解局部/区域的遗传因素、发病机制以及经由神经网络介导的病理扩散如何共同决定selective vulnerability或selective resilience，仍是亟待解决的问题。

2025年7月9日，由加利福尼亚大学Chaitali Anand博士后 、Justin Torok副研究员（通讯作者）、Ashish Raj教授（通讯作者）在Brain（IF=11.7）上发表了一篇题为“Selective vulnerability and resilience to Alzheimer’s disease tauopathy as a function of genes and the connectome”的文章。研究结果表明，extended Network Diffusion Model（eNDM）能够有效捕捉患者中tau病理的空间分布。在剔除模型效应后，研究发现虽然许多风险基因的空间表达模式与区域性tau水平相关，但也有相当一部分基因与残差tau的关联更强。这表明风险基因既可通过与网络一致的机制赋予直接的易感性，也可通过网络非依赖性机制赋予额外的易感性。研究进一步鉴定出四类风险基因：网络一致性SV（SV-NA）、网络非依赖性SV（SV-NI）、网络一致性SR（SR-NA）以及网络非依赖性SR（SR-NI）。每一类基因均具有独特的空间特征及其所对应的tau易感性。值得注意的是，通过基因本体论分析，研究发现这几类基因具有不同且部分出人意料的功能富集模式：网络一致性基因广泛参与细胞凋亡、应激反应和代谢加工；网络非依赖性基因则更多与淀粉样β加工和免疫反应相关。

研究部署了“扩展网络扩散模型”（eNDM），并将其拟合到阿尔茨海默病患者的 tau PET 数据中。研究评估了风险基因的区域表达是否以及如何对 tau 沉积产生影响。因此，拟合的eNDM成为评估先天遗传因素作用的参考过程（图1）。研究假设，这种对网络加遗传vulnerability的分析将更准确地揭示阿尔茨海默病相关基因的作用及其与大脑网络主导中介作用的关系。研究的目的不仅是在该分析中识别有助于 SV/SR 的候选基因，而且还根据它们与网络脆弱性或弹性的关系对它们进行分类。

图1 SV和SR的分析流程

研究首先评估了 eNDM 解释三组大脑中 tau 病理学影响的能力。由于 eNDM 捕获了经神经元传递，假设该模型应该在很大程度上概括了 tau 沉积的模式。

图2 EMCI、LMCI和阿尔茨海默病患者中tau蛋白的区域分布

尽管 eNDM 被应用于 tau 病理学，但我们也探索了它与global Aβ 的关系。

图3 EMCI、LMCI和阿尔茨海默病患者淀粉样蛋白β（Aβ）或tau PET值与eNDM扩散参数β之间的关系

然后，根据患者的淀粉样蛋白状态将患者分组为低于 （AV45–） 或高于 （AV45+） 的 1.24 AV45 PET 标准化摄取值比率的临界值。

图4 观察和预测 tau 之间的 eNDM 扩散参数、β和 PearsonR 的分布（按患者的AV45 和 APOEɛ4 状态分组）

之后，根据两个因素将基因分为四类：（i）它是否赋予SV（Robs> 0）或SR（Robs < 0）;（ii） SV/SR 是 NA（Robs > Rres）还是 NI（Robs < Rres）。

图5 个体患者基因表达和tau水平之间的PearsonR分布

为了研究整个队列的基因类别，研究检查了每个基因与观察到的 tau （Robs）和残余 tau（R res）的平均相关性。

图6 使用PearsonR分析与阿尔茨海默病有关的基因

研究假设，如果基因可以以 NA/NI 方式赋予不同的SV和SR，那么不同的生物过程可能与它们相关。研究使用GO 分析检查每个基因类别的功能富集。图7分别显示了四个基因类的倍数富集最高的生物过程的点图，还显示了这些过程之间的网络关系。

图7 4个基因集的功能富集网络

表1 基因本体分析的高级总结

在这项研究中，研究人员结合使用数学模型和综合转录组数据来探索 SV/SR在阿尔茨海默病 tau 蛋白病背景下的基础。研究结果为阿尔茨海默病的vulnerability特征提供了新的见解，并可能有助于确定潜在的干预目标。

参考文献：

Anand C, Abdelnour F, Sipes B, et al. Selective vulnerability and resilience to Alzheimer's disease tauopathy as a function of genes and the connectome. Brain. Published online July 9, 2025. doi:10.1093/brain/awaf179.