【放射学前沿】脑眼联动：帕金森病多模态成像的 “黑质 - 视网膜” 双窗口突破

引言：帕金森病诊断的 “时间困境” 与成像曙光

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心挑战在于前驱期漫长而诊断滞后—— 当患者出现运动症状（静止性震颤、运动迟缓等）时，黑质致密部（SNc）的多巴胺能神经元已丢失超 50%。此时，神经保护治疗的窗口期已大幅缩窄。因此，寻找能早期识别 PD、监测进展的在体影像学 biomarkers，成为推动 PD 诊疗突破的关键。

传统核医学技术（PET/SPECT）虽能检测纹状体多巴胺能损伤，但存在分辨率低、辐射暴露、设备可及性差等局限。近年来，黑质多模态 MRI与视网膜光学相干断层扫描（OCT） 的兴起，为 PD 诊断提供了 “脑 - 眼” 双窗口：黑质 MRI 直接可视化多巴胺能神经元退变，视网膜 OCT 则通过 “眼脑同源” 特性间接反映中枢病理。本文将系统梳理这两大技术体系的原理、临床证据与应用前景，解读 PD 成像诊断的新范式。

一、PD 病理核心与诊断现状：为何需要新的成像标志物？

1. PD 的病理本质与临床诊断瓶颈

PD 的核心病理特征包括：① 黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失（尤其腹外侧部）；② 路易小体 / 路易神经突形成（主要成分为 α- 突触核蛋白聚集）。此外，PD 并非局限于脑的疾病 —— 病理可累及肠神经系统、自主神经节、嗅觉 bulb 及视网膜，这为 “眼窗” 监测提供了病理基础。

当前 PD 诊断主要依赖临床症状（MDS-PD 标准）：需满足 “运动迟缓 + 静止性震颤 / 肌强直”，并排除绝对排除标准、具备支持标准。核医学技术（如 ¹²³I-MIBG 心肌显像、¹⁸F-DOPA PET）被纳入诊断辅助，但存在明显不足：

• PET/SPECT 局限性：无法区分 PD 与 atypical 帕金森综合征（如 MSA、PSP）； tracer 摄取受药物（如左旋多巴）干扰；设备昂贵且辐射暴露限制重复扫描。

二、黑质多模态 MRI：直接捕捉多巴胺能神经元退变的 “利器”

黑质是 PD 病理的 “原发灶”，先进 MRI 技术通过量化微结构、铁含量、神经黑色素等参数，实现对黑质退变的早期检测。

1. 扩散加权成像（DWI/DTI）：量化黑质微结构破坏

原理与核心指标

扩散 MRI 通过测量水分子扩散运动反映组织微结构。在 PD 中，黑质神经元丢失、胶质增生导致组织完整性破坏，水分子扩散特性改变。核心技术包括：

• 扩散张量成像（DTI）：通过各向异性分数（FA）、平均扩散率（MD）评估纤维束完整性 ——PD 患者黑质后部 FA 降低、MD 升高，但结果存在异质性。

• 自由水成像（双张量模型）：分离 “组织内水” 与 “自由水”（如细胞外间隙增多），量化自由水分数（FW）。这是目前更敏感的指标：

  • 早期 PD 患者黑质后部 FW 升高，且 4 年随访中与纹状体 DAT 丢失、Hoehn-Yahr 分期进展正相关；
  • 前驱期 PD（如特发性 REM 睡眠行为障碍 iRBD）患者已出现黑质 FW 升高，且与壳核 DAT 值负相关。

临床价值与局限

FW 成像可监测早期 PD 进展，且样本量需求与 DAT SPECT 相当，适合临床研究。但局限性在于：晚期 PD 患者 FW 升高可能从后部转向前部，且与临床症状的相关性仍需验证。

2. 铁敏感成像：可视化黑质铁沉积与黑质体丢失

原理与核心技术

黑质是脑内铁含量最高的区域之一，PD 患者黑质铁代谢紊乱 —— 神经元丢失导致铁释放增加，铁沉积进一步加重氧化应激与神经元损伤。核心技术包括：

• ** susceptibility 加权成像（SWI）**：通过 T2 * 信号降低反映铁沉积，PD 患者黑质铁含量与疾病严重度正相关；

• 定量磁化率成像（QSM）：直接量化组织磁化率，精准定位 SNc 铁沉积，且能检测全脑铁分布（如皮质、纹状体铁沉积与认知障碍相关）；

• 黑质体 1 区（N1）成像：N1 是黑质致密部最大的钙结合蛋白阴性多巴胺能细胞簇，正常在 SWI/QSM 上呈 “燕尾征”（背外侧高信号）。PD 患者因 N1 神经元丢失，“燕尾征” 消失 —— 这是 PD 早期诊断的关键标志：

  • iRBD 患者 N1 信号丢失率（50%-78%）介于健康人（<20%）与 PD 患者（79%-90%）之间；
  • 7T MRI 检测 N1 丢失的敏感性达 87%，显著优于 3T。

挑战与优化

N1 成像的主要问题是主观性强（依赖扫描协议与阅片者）。优化策略包括：① 结合 QSM 提升铁定量准确性；② 扫描平面垂直于 N1 轴，减少伪影；③ 建立标准化量化方法（如信号强度比值）。

图一 帕金森病黑质微结构改变的影像学表现

3. 神经黑色素敏感成像：直接评估多巴胺能神经元储备

原理与 PD 中的表现

神经黑色素是多巴胺代谢产物，主要存在于 SNc 和蓝斑核的多巴胺能 / 去甲肾上腺素能神经元内，具有顺磁性，可增强 T1 信号。PD 患者因神经元丢失，神经黑色素含量降低，表现为：

• 黑质神经黑色素体积减少（尤其后部），与疾病 duration 正相关；
• 蓝斑核神经黑色素丢失：与 iRBD、PD 的 REM 睡眠行为障碍（RBD）相关，敏感性 / 特异性超 80%，可能是比黑质退变更早的病理事件。

临床价值

神经黑色素成像的优势在于：① 可指导其他 MRI 技术的 ROI 定位（如 DTI 以神经黑色素高信号区为 ROI，诊断准确性显著提升）；② 纵向研究显示，神经黑色素丢失早于临床诊断约 5.3 年，可用于前驱期筛查。

4. 黑质多模态 MRI 的整合：1+1>2 的诊断效能

单一 MRI 技术难以全面捕捉 PD 异质性病理，多模态联合可显著提升诊断价值：

• 案例：一项纳入 40 例早期 PD 的研究显示，神经黑色素体积（AUC 0.960）联合 N1 信号（AUC 0.891）或铁含量（AUC 0.788）后，诊断 AUC 提升至 > 0.960；
• 机器学习辅助：自动化帕金森病成像鉴别（AID-P）系统整合 17 个皮层下区域的 FW 和 DTI 参数，可区分 PD 与 atypical 综合征，且适用于多中心数据。

三、视网膜 OCT：PD 的 “眼窗”—— 从病理关联到临床应用

视网膜与脑均来源于神经外胚层，且含多巴胺能神经元，PD 的视网膜病理与脑病理高度相关。OCT 作为无创、高分辨率成像技术，已成为 PD 视网膜监测的首选工具。

1. PD 的视网膜病理基础

PD 患者视网膜存在明确病理改变：

• 多巴胺能神经元丢失：视网膜多巴胺能无长突细胞位于内网状层与内核层交界处，PD 患者其密度降低（尤其旁中心凹区），导致视网膜细胞间耦合异常；
• α- 突触核蛋白聚集：视网膜神经节细胞（RGC）内出现磷酸化 α- 突触核蛋白（pSer129），与脑内路易小体病理负荷正相关；
• 光敏感黑色素细胞（M-RGC）丢失：M-RGC 参与昼夜节律调节，其丢失与 PD 的睡眠障碍、昼夜紊乱直接相关。

2. OCT 的核心发现：从结构改变到临床关联

（1）旁中心凹内层视网膜变薄 ——PD 早期最稳定的标志物

旁中心凹（直径 2.5-3.0mm）是 RGC 密度最高的区域（约 35100 个 /mm²），PD 患者此处神经节细胞 - 内网状层复合体（GCIPL） 选择性变薄，具有以下特征：

• 早期诊断价值：药物初治 PD 患者旁中心凹 GCIPL 变薄与黑质 DAT 丢失正相关（尤其下颞区）；
• 前驱期提示：iRBD 患者旁中心凹 GCIPL 厚度介于健康人与 PD 患者之间，且与嗅觉障碍、纹状体 DAT 降低相关；
• 预后预测：3 年纵向研究显示，基线旁中心凹 GCIPL 变薄的 PD 患者，认知下降风险增加 3 倍（MoCA 评分降低≥4 分）。

（2）黄斑无血管区（FAZ）重塑 ——PD 血管病理的 “缩影”

FAZ 是黄斑中心的无血管区域，PD 患者 FAZ 面积缩小，可能与以下机制相关：

• 视网膜多巴胺能神经元丢失促进毛细血管延长；
• RGC 释放血管内皮生长因子（VEGF）增加，诱导血管生成（与黑质血管内皮细胞增多一致）。FAZ 重塑可能成为 PD 血管病理的无创标志物。

（3）视网膜神经纤维层（pRNFL）变化 —— 与临床表型相关

PD 患者视乳头周围 RNFL（pRNFL）厚度变化存在争议，但一致发现：

• 晚期 PD 患者 pRNFL 显著变薄，尤其颞侧；
• pRNFL 变薄与视幻觉、认知障碍正相关 —— 可能反映视网膜 - 外侧膝状体 - 视觉皮层通路的跨突触退变。

3. OCT 的优势与挑战

优势

• 无创便捷：无需造影剂 / 镇静，扫描时间 < 10 分钟；
• 可及性高：眼科常规设备，成本远低于 MRI/PET；
• 动态监测：无辐射风险，适合长期随访。

挑战

• 标准化不足：不同 OCT 设备的扫描协议、分割算法差异大，结果难以比较；
• 混杂因素：年龄、白内障、青光眼等眼部疾病可能干扰测量。
• 解决方案：遵循 APOSTEL 共识（OCT 研究术语与流程建议），严格排除眼部合并症。
  
  

图二 光学相干断层扫描识别帕金森病相关的视网膜变化

四、多模态整合：PD 诊断的 “脑眼联动” 新范式

1. 各成像技术的优劣势对比

技术类型	核心优势	局限性	早期诊断价值	进展监测价值
黑质 MRI（多模态）	直接反映黑质病理	设备成本高，部分技术无标准化	★★★★☆	★★★★☆
PET/SPECT	量化多巴胺能功能	辐射暴露，无法鉴别 atypical PD	★★★☆☆	★★★★☆
视网膜 OCT	无创便捷，成本低	间接反映脑病理，易受眼部因素干扰	★★★★☆	★★★★☆

2. “黑质 MRI + 视网膜 OCT” 的协同价值

两者结合可实现 “病理直接检测 + 便捷监测” 的互补：

• 早期诊断：黑质 N1 丢失 / 神经黑色素减少提示 PD 病理，OCT 旁中心凹变薄验证病情；
• 预后分层：黑质 FW 升高 + OCT GCIPL 变薄的患者，认知下降与运动进展更快；
• 治疗监测：可用于神经保护治疗（如铁螯合剂、α- 突触核蛋白抗体）的疗效评估。

五、未来展望：从技术优化到临床转化

1. 技术层面：分辨率与特异性提升

• 高场 MRI：7T MRI 可更清晰显示 N1 区与神经黑色素，提升早期诊断敏感性；
• 视网膜分子成像：自适应光学 OCT 实现细胞级分辨率（如 M-RGC 计数）；OCT 血管造影（OCTA）量化视网膜微循环；
• 分子靶向成像：开发 α- 突触核蛋白、多巴胺能神经元特异性造影剂，提升病理特异性。

2. 临床转化：标准化与多中心验证

• 建立标准化协议：统一黑质 MRI 扫描参数（如 QSM 序列）、OCT 测量区域（如旁中心凹 1mm 环）；
• 大样本纵向研究：验证 “黑质 - 视网膜” 标志物对 PD 转化（如 iRBD→PD）的预测价值；
• 人工智能整合：基于多模态数据训练 AI 模型，实现 PD 自动诊断与预后预测。

3. 机制研究：揭示 “眼脑病理联动”

进一步探索视网膜病理与脑病理的传播关系（如 α- 突触核蛋白从视网膜经视神经扩散至脑），为 PD 发病机制（如 Braak 假说）提供新证据。

结语：PD 成像诊断的 “双窗口” 时代已来

黑质多模态 MRI 与视网膜 OCT 的结合，打破了 PD 诊断依赖 “症状出现” 的被动局面，实现了从 “晚期诊断” 向 “早期预警”、从 “单一脑成像” 向 “脑眼联动” 的转变。随着技术标准化与 AI 辅助诊断的发展，这一 “双窗口” 策略有望成为 PD 临床筛查、疗效监测的常规工具，为神经保护治疗赢得宝贵时间。

未来，我们需要更多跨学科合作（放射科、神经科、眼科），推动成像标志物从 “科研” 走向 “临床”，最终改善 PD 患者的预后。

参考文献

Lee J Y, Martin-Bastida A, Murueta-Goyena A, et al. Multimodal brain and retinal imaging of dopaminergic degeneration in Parkinson disease[J]. Nature Reviews Neurology, 2022, 18(4): 203-222. https://doi.org/10.1038/s41582-022-00618-9

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